Acelarin Eerstelijns gerandomiseerde pancreasstudie (ACELARATE)

Alvleesklierkanker blijft de meest dodelijke vorm van solide tumoren en er is de afgelopen 30 jaar onderzoek weinig vooruitgang geboekt om de patiëntresultaten te verbeteren. De incidentie in het VK is ongeveer 9.000 nieuwe gevallen per jaar en, met een 5-jaarsoverleving van slechts 3%, benadert de mortaliteit de incidentie. Deze sombere resultaten weerspiegelen:

1. Vergevorderd stadium bij presentatie zodat slechts een minderheid van de patiënten geschikt is voor een operatie met curatieve intentie;
2. Hoge recidiefpercentages, zelfs bij degenen die een radicale operatie ondergaan;

3. Beperkte werkzaamheid van systemische therapieën.

   Tot voor kort was gemcitabine de steunpilaar van systemische therapie voor gevorderde alvleesklierkanker, gebaseerd op de centrale studie in 1997 door Burris et al., die een overlevings- en klinisch voordeel rapporteerde in vergelijking met 5-FU. Dit voordeel is echter bescheiden met een mediane en 1-jaarsoverleving van respectievelijk ongeveer 6 maanden en 20% voor patiënten met gemetastaseerde ziekte. Combinatiechemotherapie heeft meer veelbelovende resultaten opgeleverd, maar dit gaat ten koste van significante toxiciteit waardoor dit wordt beperkt tot jongere patiënten met een goede prestatiestatus.

   Hoewel deze combinaties van chemotherapie een overlevingsvoordeel opleveren ten opzichte van gemcitabine, is het gebruik ervan beperkt tot een cohort van patiënten die in staat en bereid zijn om extra toxiciteit te verdragen. Alvleesklierkanker wordt vaak geassocieerd met:

   (i) toenemende leeftijd; (ii) comorbiditeiten (bijvoorbeeld diabetes mellitus die, indien geassocieerd met perifere neuropathie, de veilige toediening van neurotoxische geneesmiddelen zoals oxaliplatine en nab-paclitaxel kan beperken); (iii) symptomen die een negatieve invloed hebben op de prestatiestatus; (iv) galwegobstructie waarvoor stenting nodig is, met bijbehorende risico's op sepsis en verstoord geneesmiddelmetabolisme.

   Voor een groot deel van de patiënten blijft gemcitabine als monotherapie dus een geschikte standaardchemotherapie. Voor deze groep patiënten is een effectievere en beter getolereerde behandeling vereist.

   De studie wordt uitgevoerd om te onderzoeken of Acelarin verbetering geeft in de algehele overleving in vergelijking met gemcitabine. Dit is een cruciale studie voor deze indicatie en zal de baanbrekende gegevens vertegenwoordigen voor de vraag of er bijkomend voordeel is van Acelarin bij alvleesklierkanker.

   Gemcitabine-monotherapie, de controle-arm, blijft een standaardbehandeling bij deze ziekte. De enige behandelingen die een beter resultaat hebben laten zien dan gemcitabine zijn Folfirinox en nab-paclitaxel in combinatie met gemcitabine. De toepassing van deze regimes op een groot deel van de patiënten met alvleesklierkanker wordt echter beperkt door de mogelijkheid van significante toxiciteiten.

   Acelarin (NUC-1031) is een eersteklas nucleotide-analoog, dat gebruikmaakt van nieuwe fosforamidaattechnologie om de belangrijkste kankerresistentiemechanismen die verband houden met gemcitabine te omzeilen.

   Acelarin wordt gesynthetiseerd als een voorgeactiveerd molecuul dat één beschermde fosfaatgroep draagt, het fosforamidaatmotief genoemd, wat verschillende potentiële voordelen aan dit nieuwe middel geeft ten opzichte van gemcitabine:

   • Acelarin (NUC-1031) overwint de afhankelijkheid van nucleosidetransporters om het celmembraan te passeren voor effectieve opname door de kankercellen.
   • Acelarin (NUC-1031) geeft de cel een reeds gedeeltelijk geactiveerde (monofosfaat) vorm van het nucleoside, waardoor de noodzaak voor de snelheidsbeperkende initiële kinaseactivering overbodig wordt.
   • Acelarin (NUC-1031) wordt beschermd tegen enzymatische afbraak (vooral door deaminasen en fosforylases), wat resulteert in een grotere stabiliteit en een vermindering van de vorming van toxische metabolieten.

   De klinische relevantie van deze resistentiemechanismen is goed gedocumenteerd.

   Meerdere actieve nucleosidetransporters in het celmembraan zorgen voor het transport van nucleoside-analogen, zoals gemcitabine, naar de cellen. De menselijke equilibrerende nucleosidetransporter, hENT1, medieert het grootste deel van de opname van gemcitabine. Daarom wordt verwacht dat hENT1-deficiënte cellen zeer resistent zijn tegen gemcitabine (Achiwa et al., Cancer Sci. 2004).

   Nucleosidetransportdeficiëntie is een belangrijke voorspellende factor voor de respons op gemcitabine bij patiënten met kanker. Spratlin et al. toonden aan dat de aanwezigheid van nucleosidetransporters correleerde met een verbeterde respons op gemcitabine en OS bij patiënten met alvleesklierkanker (Spratlin et al. Clin Cancer Res. 2004). Patiënten die hENT1 tot expressie brachten hadden een mediane overleving van 13 maanden vergeleken met slechts 4 maanden bij patiënten met weinig of geen hENT1-activiteit.

   Van Acelarin is aangetoond dat het de behoefte aan actief hENT1-transport om de kankercellen binnen te dringen overwint. Door de grotere lipofiliciteit kan Acelarin het celmembraan passeren onafhankelijk van nucleosidetransporters.

   Om actief te worden, hebben nucleoside-analogen opeenvolgende stappen van fosforylering in de kankercellen nodig. Een tekort aan dCK is een vaak beschreven vorm van in vitro en in vivo inherente en verworven resistentie tegen gemcitabine. Acelarin wordt gesynthetiseerd als een monofosfaatmiddel en heeft als zodanig de snelheidsbeperkende stap van kinase-afhankelijke activering omzeild.

   Acelarin draagt ​​een fosforamidaatgroep op de ribose 5'-koolstof, die de verbinding beschermt tegen deaminering (Slusarczyk et al J Med Chem 2014), wat aanzienlijke overlevingsvoordelen en een gunstiger veiligheidsprofiel kan opleveren (Ghazali et al JCO 322:5s, 2014 ).

   Het is de bedoeling om deze studie uit te voeren in ongeveer 40 centra in het VK met aanvullende centra in Europa en de VS, waarbij een centrum wordt gedefinieerd als de primaire instelling van de klinische onderzoeker. Werving zal concurrerend zijn en 328 patiënten zullen op een 1:1 manier worden gerandomiseerd.

   Randomisatie zal worden gestratificeerd op ECOG-prestatiestatus (PS) (0/1 versus 2).

   Baseline radiografische beoordeling van de ziekte zal worden uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling en de eerste behandeling zal worden gegeven binnen 8 dagen na randomisatie of de vroegste screeningsprocedure, b.v. bloedmonsters, CT-scan, wat het eerst komt, als volgt:

   Arm A (experimentele arm): Acelarin (NUC-1031)

   Acelarin: 825 mg/m2 intraveneus toegediend gedurende 15 tot 30 minuten op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen

   Arm B (standaard therapeutische arm): Gemcitabine

   Gemcitabine: 1000 mg/m2 intraveneus toegediend als een infuus van 30 minuten op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen

   Patiënten zullen wekelijks worden gezien gedurende de tijd dat ze actief worden behandeld en zullen worden behandeld tot ziekteprogressie. Aan het einde van de therapie moet een bezoek aan het einde van de therapie worden afgerond binnen 7 dagen nadat de beslissing is genomen om alle therapie stop te zetten. Dit moet een volledige beoordeling zijn die bestaat uit lichamelijk onderzoek, prestatiestatus, ECG, hematologie- en chemieprofiel en toxiciteits-/AE-beoordelingen, waarna er elke 12 weken een follow-up zal plaatsvinden. CT-scans van de borstkas, buik en bekken vinden plaats bij de screening en daarna om de 12 weken tot ziekteprogressie volgens RECIST 1.1.

   Er zal geen verdere antitumorbehandeling worden gestart tot progressie van de ziekte. AE-informatie zal worden verzameld tot ten minste 30 dagen nadat de laatste dosis van de onderzoekstherapie is toegediend of totdat alle aan de studietherapie gerelateerde bijwerkingen zijn verdwenen, gestabiliseerd of als onomkeerbaar worden beschouwd en op dit punt moet een veiligheidsopvolging van 30 dagen worden uitgevoerd.

   Een klinische fase I/II-studie heeft de RP2D en het schema voor Acelarin vastgesteld op 825 mg/m2 intraveneus toegediend op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen. Er werden twee dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen (graad 3 transaminitis bij 725 mg/m2 en graad 4 trombocytopenie bij 750 mg/m2). Anders werd de behandeling goed verdragen zonder onverwachte bijwerkingen. Bijwerkingen waren over het algemeen mild tot matig, met als meest voorkomende bijwerkingen van graad 1 en 2 anemie, vermoeidheid, transaminitis en trombocytopenie. Slechts drie patiënten ondervonden bijwerkingen van graad 4: trombocytopenie, hypomagnesiëmie en sepsis.

   Daarnaast worden de volgende voorzorgsmaatregelen getroffen:

   • Voorafgaand aan elke toediening van Acelarin zullen het volledige bloedbeeld, de nierfunctie en de leverfunctie worden beoordeeld.
   • Het optreden van hematologische toxiciteit waaronder neutropenie en trombocytopenie waarvoor een dosisaanpassing nodig is, wordt gespecificeerd in het protocol.
   • Het effect van nierinsufficiëntie op blootstelling aan Acelarin bij patiënten met nierinsufficiëntie is niet bekend. Daarom is deelname aan de studie beperkt tot patiënten met een creatinineklaring ≥ 30 ml/minuut.
   • Acelarin mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen. Een negatieve zwangerschapstest moet worden bevestigd voordat Acelarin wordt toegediend aan alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
   • Er is geen tegengif bekend voor Acelarin en de behandeling van bijwerkingen die verband houden met het gebruik ervan, moet gericht zijn op de onderliggende ongunstige symptomen.
   • Aangezien Acelarin zal worden gereconstitueerd in gespecialiseerde oncologische apotheken en zal worden toegediend door ervaren, door chemotherapie getrainde verpleegkundigen via intraveneuze injectie, wordt overdosering als zeer onwaarschijnlijk beschouwd. Er is geen specifieke behandeling voor een overdosis Acelarin. In geval van overdosering kan de behandeling worden onderbroken en kunnen eventuele bijwerkingen symptomatisch worden behandeld.

   Voorafgaand aan elke toediening van gemcitabine zullen het volledige bloedbeeld, de nierfunctie en de leverfunctie worden beoordeeld.

   Het optreden van hematologische toxiciteit waaronder neutropenie en trombocytopenie waarvoor een dosisaanpassing nodig is, wordt gespecificeerd in het protocol.