Acelarin First Line Randomized Pancreatic Study (ACELARATE)

Kræft i bugspytkirtlen er fortsat den mest dødelige af solide tumorer, og der er kun gjort små fremskridt for at forbedre patienternes resultater i løbet af de seneste 30 års forskning. Hyppigheden i Storbritannien er cirka 9.000 nye tilfælde om året, og med en 5-års overlevelse på kun 3 %, er dødeligheden omtrentlig incidens. Disse dystre resultater afspejler:

1. Avanceret stadium i præsentationen, således at kun et mindretal af patienterne er egnede til operation med helbredende hensigt;
2. Høje forekomster af tilbagefald selv hos dem, der gennemgår radikal kirurgi;

3. Begrænset effekt af systemiske terapier.

   Indtil for nylig var grundpillen i systemisk terapi for fremskreden bugspytkirtelcancer gemcitabin, baseret på den pivotale undersøgelse i 1997 af Burris et al., der rapporterede en overlevelse og klinisk fordel sammenlignet med 5-FU. Denne fordel er dog beskeden med median- og 1-års overlevelse på henholdsvis ca. 6 måneder og 20 % for patienter med metastatisk sygdom. Kombinationskemoterapi har vist mere lovende resultater, men på bekostning af betydelig toksicitet, hvilket begrænser dette til yngre patienter med god præstationsstatus.

   Selvom disse kemoterapikombinationer giver en overlevelsesfordel i forhold til gemcitabin, er deres anvendelse begrænset til en gruppe patienter, der er i stand til og villige til at tolerere yderligere toksicitet. Kræft i bugspytkirtlen er almindeligvis forbundet med:

   (i) stigende alder; (ii) komorbiditeter (f.eks. diabetes mellitus, som, hvis det er forbundet med perifer neuropati, kan begrænse den sikre administration af neurotoksiske lægemidler, såsom oxaliplatin og nab-paclitaxel); (iii) symptomer, der negativt påvirker præstationsstatus; (iv) biliær obstruktion, der kræver stenting, med tilhørende risici for sepsis og nedsat stofskifte.

   For en stor del af patienterne er gemcitabin således stadig en passende standard kemoterapi. For denne gruppe patienter kræves en mere effektiv og bedre tolereret behandling.

   Studiet udføres for at undersøge, om Acelarin giver en forbedring af den samlede overlevelse sammenlignet med gemcitabin. Dette er en pivotal undersøgelse i denne indikation og vil repræsentere skelsættende data for, om der er yderligere fordele ved Acelarin i bugspytkirtelkræft.

   Gemcitabin monoterapi, kontrolarmen, er fortsat en standardbehandling i denne sygdom. De eneste behandlinger, der har vist et forbedret resultat i forhold til gemcitabin, er Folfirinox og nab-paclitaxel i kombination med gemcitabin. Anvendelsen af ​​disse regimer til en stor del af patienter med bugspytkirtelkræft er imidlertid begrænset af potentialet for signifikant toksicitet.

   Acelarin (NUC-1031) er en førsteklasses nukleotidanalog, som bruger ny phosphoramidatteknologi til at overvinde de vigtigste cancerresistensmekanismer forbundet med gemcitabin.

   Acelarin syntetiseres som et præaktiveret molekyle, der bærer en beskyttet fosfatgruppe, kaldet phosphoramidatmotivet, hvilket giver flere potentielle fordele til dette nye middel i forhold til gemcitabin:

   • Acelarin (NUC-1031) overvinder afhængigheden af ​​nukleosidtransportører til at krydse cellemembranen for effektiv optagelse af kræftcellerne.
   • Acelarin (NUC-1031) præsenterer cellen for en allerede delvist aktiveret (monophosphat) form af nukleosidet, hvorved behovet for den hastighedsbegrænsende initiale kinaseaktivering undgås.
   • Acelarin (NUC-1031) er beskyttet mod enzymatisk nedbrydning (især af deaminaser og phosphorylaser), hvilket resulterer i større stabilitet og en reduktion i dannelsen af ​​toksiske metabolitter.

   Den kliniske relevans af disse resistensmekanismer er veldokumenteret.

   Flere aktive nukleosidtransportører placeret i cellemembranen udfører transporten af ​​nukleosidanaloger, såsom gemcitabin, ind i cellerne. Den humane ligevægtige nukleosidtransporter, hENT1, medierer størstedelen af ​​gemcitabinoptagelsen. Det forventes derfor, at hENT1-deficiente celler er meget resistente over for gemcitabin (Achiwa et al., Cancer Sci. 2004).

   Nukleosidtransportmangel er en vigtig forudsigende faktor for gemcitabinrespons hos patienter med cancer. Spratlin et al., demonstrerede, at tilstedeværelsen af ​​nukleosidtransportører korrelerede med forbedret respons på gemcitabin og OS hos patienter med bugspytkirtelkræft (Spratlin et al. Clin Cancer Res. 2004). Patienter, der udtrykte hENT1, havde en median overlevelse på 13 måneder sammenlignet med kun 4 måneder hos patienter med ringe eller ingen hENT1-aktivitet.

   Acelarin har vist sig at overvinde behovet for aktiv hENT1-transport for at komme ind i kræftcellerne. Den større lipofilicitet gør det muligt for Acelarin at krydse cellemembranen uafhængigt af nukleosidtransportører.

   For at blive aktive kræver nukleosidanaloger sekventielle trin af phosphorylering i cancercellerne. Mangel på dCK er en ofte beskrevet form for in vitro og in vivo iboende såvel som erhvervet resistens over for gemcitabin. Acelarin syntetiseres som et monophosphatmiddel og har som sådan forbigået det hastighedsbegrænsende trin for kinaseafhængig aktivering.

   Acelarin bærer en phosphoramidatdel på ribose 5'-kulstoffet, som beskytter forbindelsen mod deaminering (Slusarczyk et al. J. Med Chem 2014), hvilket kan give betydelige overlevelsesfordele og en mere gunstig sikkerhedsprofil (Ghazali et al. JCO 322:5s, 2014). ).

   Det er planlagt at udføre denne undersøgelse i ca. 40 britiske centre med yderligere centre i Europa og USA med et center defineret som den primære institution for den kliniske investigator. Rekruttering vil være konkurrencedygtig, og 328 patienter vil blive randomiseret i en 1:1 måde.

   Randomisering vil blive stratificeret efter ECOG-præstationsstatus (PS) (0/1 mod 2).

   Baseline radiografisk vurdering af sygdom vil blive udført inden for 28 dage før første behandling og første behandling vil blive leveret inden for 8 dage efter randomisering eller den tidligste screeningsprocedure, f.eks. blodprøver, CT-scanning, alt efter hvad der kommer først som følger:

   Arm A (eksperimentel arm): Acelarin (NUC-1031)

   Acelarin: 825 mg/m2 administreret intravenøst ​​over 15 til 30 minutter på dag 1, 8 og 15 i en 28-dages cyklus

   Arm B (standard terapeutisk arm): Gemcitabin

   Gemcitabin: 1000 mg/m2 administreret intravenøst ​​som en 30 minutters infusion på dag 1, 8 og 15 i en 28-dages cyklus

   Patienterne vil blive tilset ugentligt i den tid, de er i aktiv behandling, og vil blive behandlet indtil sygdomsprogression. Ved afslutning af terapien skal et afslutningsbesøg gennemføres inden for 7 dage efter, at der er truffet beslutning om at seponere al terapi. Dette skal være en fuld vurdering bestående af fysisk undersøgelse, præstationsstatus, EKG, hæmatologi og kemi profil og toksicitet/AE vurderinger, hvorefter opfølgning vil ske hver 12. uge. CT-scanninger af brystet, maven og bækkenet vil finde sted ved screening og derefter hver 12. uge, indtil sygdomsprogression ifølge RECIST 1.1.

   Der vil ikke blive påbegyndt yderligere antitumorbehandling før sygdommens progression. AE-information vil blive indsamlet indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi er administreret, eller indtil alle undersøgelsesterapi-relaterede AE'er er forsvundet, stabiliseret eller blevet anset for irreversible, og en 30 dages sikkerhedsopfølgning bør udføres på dette tidspunkt.

   Et fase I/II klinisk studie har fastlagt RP2D og tidsplan for Acelarin som 825 mg/m2 administreret intravenøst ​​på dag 1, 8 og 15 i en 28-dages cyklus. To dosisbegrænsende toksiciteter blev observeret (grad 3 transaminitis ved 725 mg/m2 og grad 4 trombocytopeni ved 750 mg/m2). Ellers var behandlingen veltolereret uden uventede bivirkninger. Bivirkninger var generelt milde til moderate, hvor de mest almindelige grad 1 og 2 bivirkninger var anæmi, træthed, transaminitis og trombocytopeni. Kun tre patienter oplevede grad 4 AE'er: trombocytopeni, hypomagnesiæmi og sepsis.

   Følgende forholdsregler vil også blive truffet:

   • Vurdering af fuld blodtælling, nyrefunktion og leverfunktion vil blive foretaget før hver administration af Acelarin.
   • Forekomsten af ​​hæmatologisk toksicitet inklusive neutropeni og trombocytopeni, som kræver dosisjustering, er specificeret i protokollen.
   • Virkningen af ​​nedsat nyrefunktion på eksponering for Acelarin hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke kendt. Derfor er adgang til undersøgelse begrænset til patienter med kreatininclearance ≥ 30 ml/minut.
   • Acelarin bør ikke administreres til gravide kvinder. En negativ graviditetstest bør bekræftes før administration af Acelarin til alle kvinder i den fødedygtige alder.
   • Der er ingen kendt modgift mod Acelarin, og behandling af bivirkninger forbundet med dets brug bør være for de underliggende uønskede symptomer.
   • Da Acelarin vil blive rekonstitueret på specialiserede onkologiske apoteker og administreret af erfarne kemoterapi-uddannede sygeplejersker via intravenøs injektion, anses overdosering for at være højst usandsynlig. Der er ingen specifik behandling for en overdosis af Acelarin. I tilfælde af overdosering kan behandlingen afbrydes, og eventuelle bivirkninger behandles symptomatisk.

   Vurdering af fuld blodtælling, nyrefunktion og leverfunktion vil blive foretaget før hver administration af gemcitabin.

   Forekomsten af ​​hæmatologisk toksicitet inklusive neutropeni og trombocytopeni, som kræver dosisjustering, er specificeret i protokollen.