Studio pancreatico randomizzato di prima linea di Acelarin (ACELARATE)

Il cancro al pancreas rimane il più letale dei tumori solidi con pochi progressi compiuti per migliorare i risultati dei pazienti negli ultimi 30 anni di ricerca. L'incidenza nel Regno Unito è di circa 9.000 nuovi casi all'anno e, con una sopravvivenza a 5 anni che rimane solo al 3%, la mortalità si avvicina all'incidenza. Questi tristi risultati riflettono:

1. Stadio avanzato alla presentazione tale che solo una minoranza di pazienti è adatta per un intervento chirurgico con intento curativo;
2. Alti tassi di recidiva anche nei soggetti sottoposti a chirurgia radicale;

3. Efficacia limitata delle terapie sistemiche.

   Fino a poco tempo fa, il cardine della terapia sistemica per il carcinoma pancreatico avanzato era la gemcitabina, sulla base dello studio cardine del 1997 di Burris et al., che riportava una sopravvivenza e un beneficio clinico rispetto al 5-FU. Tuttavia, questo beneficio è modesto con una sopravvivenza mediana ea 1 anno rispettivamente di circa 6 mesi e del 20% per i pazienti con malattia metastatica. La chemioterapia combinata ha mostrato risultati più promettenti, ma a scapito di una significativa tossicità che l'ha limitata ai pazienti più giovani con un buon performance status.

   Sebbene queste combinazioni chemioterapiche conferiscano un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla gemcitabina, il loro uso è limitato a una coorte di pazienti in grado e disposti a tollerare una tossicità aggiuntiva. Il cancro al pancreas è comunemente associato a:

   (i) aumento dell'età; (ii) comorbilità (ad esempio, diabete mellito che, se associato a neuropatia periferica, può limitare la somministrazione sicura di farmaci neurotossici come oxaliplatino e nab-paclitaxel); (iii) sintomi che incidono negativamente sul performance status; (iv) ostruzione biliare che richiede stent, con rischi associati di sepsi e alterazione del metabolismo dei farmaci.

   Pertanto, per un'ampia percentuale di pazienti, la gemcitabina in monoterapia rimane una chemioterapia standard appropriata. Per questo gruppo di pazienti è necessario un trattamento più efficace e meglio tollerato.

   Lo studio è in corso per verificare se l'acelarin fornisce un miglioramento della sopravvivenza globale rispetto alla gemcitabina. Questo è uno studio cardine in questa indicazione e rappresenterà i dati di riferimento per stabilire se ci sono ulteriori benefici da Acelarin nel cancro del pancreas.

   La monoterapia con gemcitabina, il braccio di controllo, rimane uno standard di cura in questa malattia. Gli unici trattamenti che hanno mostrato risultati migliori rispetto alla gemcitabina sono Folfirinox e nab-paclitaxel in combinazione con gemcitabina. Tuttavia, l'applicazione di questi regimi a un'ampia percentuale di pazienti con carcinoma pancreatico è limitata dal potenziale di tossicità significative.

   Acelarin (NUC-1031) è un analogo nucleotidico di prim'ordine, che utilizza la nuova tecnologia del fosforamidato per superare i meccanismi chiave di resistenza al cancro associati alla gemcitabina.

   L'acelarina è sintetizzata come una molecola preattivata che porta un gruppo fosfato protetto, chiamato motivo fosforamidato, conferendo diversi potenziali vantaggi a questo nuovo agente rispetto alla gemcitabina:

   • Acelarin (NUC-1031) supera la dipendenza dai trasportatori nucleosidici per attraversare la membrana cellulare per un assorbimento efficace da parte delle cellule tumorali.
   • Acelarin (NUC-1031) presenta alla cellula una forma già parzialmente attivata (monofosfato) del nucleoside, ovviando così alla necessità dell'attivazione iniziale della chinasi che limita la velocità.
   • Acelarin (NUC-1031) è protetto dalla degradazione enzimatica (soprattutto da deaminasi e fosforilasi) con conseguente maggiore stabilità e riduzione della generazione di metaboliti tossici.

   La rilevanza clinica di questi meccanismi di resistenza è stata ben documentata.

   Più trasportatori nucleosidici attivi situati nella membrana cellulare effettuano il trasporto di analoghi nucleosidici, come la gemcitabina, nelle cellule. Il trasportatore nucleosidico equilibrato umano, hENT1, media la maggior parte dell'assorbimento della gemcitabina. Si prevede quindi che le cellule carenti di hENT1 siano altamente resistenti alla gemcitabina (Achiwa et al., Cancer Sci. 2004).

   Il deficit di trasporto dei nucleosidi è un importante fattore predittivo per la risposta alla gemcitabina nei pazienti con cancro. Spratlin et al., hanno dimostrato che la presenza di trasportatori nucleosidici è correlata con una migliore risposta alla gemcitabina e all'OS in pazienti con carcinoma pancreatico (Spratlin et al Clin Cancer Res. 2004). I pazienti che esprimevano hENT1 avevano una sopravvivenza mediana di 13 mesi rispetto ai soli 4 mesi nei pazienti con poca o nessuna attività hENT1.

   L'acelarin ha dimostrato di superare la necessità di trasporto attivo hENT1 per entrare nelle cellule tumorali. La maggiore lipofilia consente all'acelarin di attraversare la membrana cellulare indipendentemente dai trasportatori nucleosidici.

   Per diventare attivi, gli analoghi nucleosidici richiedono passaggi sequenziali di fosforilazione all'interno delle cellule tumorali. La carenza di dCK è una forma frequentemente descritta di resistenza intrinseca e acquisita alla gemcitabina in vitro e in vivo. L'acelarina è sintetizzata come agente monofosfato e, come tale, ha bypassato la fase di limitazione della velocità dell'attivazione chinasi-dipendente.

   L'acelarin reca una frazione fosforamidata sul carbonio ribosio 5', che protegge il composto dalla deaminazione (Slusarczyk et al J Med Chem 2014), che può conferire notevoli vantaggi in termini di sopravvivenza e un profilo di sicurezza più favorevole (Ghazali et al JCO 322:5s, 2014 ).

   Si prevede di eseguire questo studio in circa 40 centri del Regno Unito con ulteriori centri in Europa e negli Stati Uniti con un centro definito come istituzione primaria dello sperimentatore clinico. Il reclutamento sarà competitivo e 328 pazienti saranno randomizzati in modo 1:1.

   La randomizzazione sarà stratificata in base al performance status ECOG (PS) (0/1 vs 2).

   La valutazione radiografica di base della malattia verrà eseguita entro 28 giorni prima del primo trattamento e il primo trattamento verrà somministrato entro 8 giorni dalla randomizzazione o dalla prima procedura di screening, ad es. campioni di sangue, TAC a seconda di quale sia il primo come segue:

   Braccio A (braccio sperimentale): Acelarin (NUC-1031)

   Acelarin: 825 mg/m2 somministrati per via endovenosa nell'arco di 15-30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni

   Braccio B (braccio terapeutico standard): Gemcitabina

   Gemcitabina: 1000 mg/m2 somministrati per via endovenosa come infusione di 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni

   I pazienti saranno visitati su base settimanale durante il periodo in cui sono in trattamento attivo e saranno trattati fino alla progressione della malattia. Al termine della terapia, deve essere completata una visita di fine terapia entro 7 giorni dalla decisione di interrompere tutta la terapia. Questa deve essere una valutazione completa composta da esame fisico, stato prestazionale, ECG, profilo ematologico e chimico e valutazioni di tossicità/AE, dopo di che il follow-up avrà luogo ogni 12 settimane. Le scansioni TC del torace, dell'addome e del bacino verranno eseguite durante lo screening e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia come da RECIST 1.1.

   Non verrà avviato alcun ulteriore trattamento antitumorale fino alla progressione della malattia. Le informazioni sugli eventi avversi saranno raccolte almeno fino a 30 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose della terapia in studio o fino a quando tutti gli eventi avversi correlati alla terapia in studio non si saranno risolti, stabilizzati o ritenuti irreversibili e a questo punto dovrà essere eseguito un follow-up di sicurezza di 30 giorni.

   Uno studio clinico di fase I/II ha stabilito la RP2D e la schedula per Acelarin come 825 mg/m2 somministrati per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni. Sono state osservate due tossicità dose-limitanti (transaminite di grado 3 a 725 mg/m2 e trombocitopenia di grado 4 a 750 mg/m2). In caso contrario, il trattamento è stato ben tollerato senza eventi avversi inattesi. Gli eventi avversi sono stati generalmente da lievi a moderati con i più comuni eventi avversi di grado 1 e 2 rappresentati da anemia, affaticamento, transaminite e trombocitopenia. Solo tre pazienti hanno manifestato eventi avversi di grado 4: trombocitopenia, ipomagnesemia e sepsi.

   Saranno inoltre poste in essere le seguenti misure cautelari:

   • La valutazione dell'emocromo completo, della funzionalità renale e della funzionalità epatica sarà effettuata prima di ogni somministrazione di Acelarin.
   • L'insorgenza di tossicità ematologica incluse neutropenia e trombocitopenia che richiede un aggiustamento della dose è specificata nel protocollo.
   • L'effetto dell'insufficienza renale sull'esposizione ad Acelarin nei pazienti con insufficienza renale non è noto. Pertanto l'ingresso nello studio è limitato ai pazienti con clearance della creatinina ≥ 30 ml/minuto.
   • Acelarin non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Un test di gravidanza negativo deve essere confermato prima della somministrazione di Acelarin per tutte le donne in età fertile.
   • Non esiste un antidoto noto per Acelarin e il trattamento degli eventi avversi associati al suo utilizzo dovrebbe essere per i sintomi avversi sottostanti.
   • Poiché Acelarin sarà ricostituito in farmacie specializzate in oncologia e somministrato da infermiere esperte addestrate alla chemioterapia tramite iniezione endovenosa, il sovradosaggio è considerato altamente improbabile. Non esiste un trattamento specifico per un sovradosaggio di Acelarin. In caso di sovradosaggio, la terapia può essere interrotta e qualsiasi reazione avversa trattata sintomaticamente.

   La valutazione dell'emocromo, della funzionalità renale e della funzionalità epatica sarà effettuata prima di ogni somministrazione di gemcitabina.

   L'insorgenza di tossicità ematologica incluse neutropenia e trombocitopenia che richiede un aggiustamento della dose è specificata nel protocollo.