Estudio pancreático aleatorizado de primera línea con acelarina (ACELARATE)

El cáncer de páncreas sigue siendo el más letal de los tumores sólidos y se ha avanzado poco para mejorar los resultados de los pacientes en los últimos 30 años de investigación. La incidencia en el Reino Unido es de aproximadamente 9.000 casos nuevos por año y, con una supervivencia a los 5 años de solo el 3 %, la mortalidad se aproxima a la incidencia. Estos pésimos resultados reflejan:

1. Etapa avanzada en la presentación, de modo que solo una minoría de pacientes son aptos para cirugía con intención curativa;
2. Altas tasas de recurrencia incluso en aquellos sometidos a cirugía radical;

3. Eficacia limitada de las terapias sistémicas.

   Hasta hace poco, el pilar de la terapia sistémica para el cáncer de páncreas avanzado era la gemcitabina, según el estudio fundamental realizado en 1997 por Burris et al., que informó una supervivencia y un beneficio clínico en comparación con el 5-FU. Sin embargo, este beneficio es modesto con una mediana de supervivencia a 1 año de aproximadamente 6 meses y 20% respectivamente para pacientes con enfermedad metastásica. La quimioterapia combinada ha mostrado resultados más prometedores, pero a expensas de una toxicidad significativa que limita esto a pacientes más jóvenes con un buen estado funcional.

   Aunque estas combinaciones de quimioterapia confieren una ventaja de supervivencia sobre la gemcitabina, su uso está restringido a una cohorte de pacientes capaces y dispuestos a tolerar toxicidad adicional. El cáncer de páncreas se asocia comúnmente con:

   (i) aumento de la edad; (ii) comorbilidades (por ejemplo, diabetes mellitus que, si se asocia con neuropatía periférica, puede limitar la administración segura de fármacos neurotóxicos como oxaliplatino y nab-paclitaxel); (iii) síntomas que impactan negativamente en el estado funcional; (iv) obstrucción biliar que requiere colocación de stent, con riesgos asociados de sepsis y alteración del metabolismo del fármaco.

   Por lo tanto, para una gran proporción de pacientes, la gemcitabina como agente único sigue siendo una quimioterapia estándar apropiada. Para este grupo de pacientes se requiere un tratamiento más eficaz y mejor tolerado.

   El estudio se realiza para investigar si Acelarin mejora la supervivencia general en comparación con gemcitabina. Este es un estudio fundamental en esta indicación y representará los datos históricos sobre si hay un beneficio adicional de Acelarin en el cáncer de páncreas.

   La monoterapia con gemcitabina, el brazo de control, sigue siendo un estándar de atención en esta enfermedad. Los únicos tratamientos que han mostrado mejores resultados que la gemcitabina son Folfirinox y nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina. Sin embargo, la aplicación de estos regímenes a una gran proporción de pacientes con cáncer de páncreas está limitada por el potencial de toxicidad significativa.

   La acelarina (NUC-1031) es un análogo de nucleótido de primera clase, que utiliza una tecnología novedosa de fosforamidato para superar los mecanismos clave de resistencia al cáncer asociados con la gemcitabina.

   La acelarina se sintetiza como una molécula preactivada que lleva un grupo fosfato protegido, denominado motivo fosforamidato, lo que otorga varias ventajas potenciales a este nuevo agente sobre la gemcitabina:

   • La acelarina (NUC-1031) supera la dependencia de los transportadores de nucleósidos para cruzar la membrana celular para que las células cancerosas la absorban de manera efectiva.
   • La acelarina (NUC-1031) presenta a la célula una forma del nucleósido ya parcialmente activada (monofosfato), obviando así la necesidad de la activación inicial de la quinasa limitante de la velocidad.
   • La acelarina (NUC-1031) está protegida de la descomposición enzimática (especialmente por desaminasas y fosforilasas), lo que da como resultado una mayor estabilidad y una reducción en la generación de metabolitos tóxicos.

   La relevancia clínica de estos mecanismos de resistencia ha sido bien documentada.

   Múltiples transportadores de nucleósidos activos ubicados en la membrana celular llevan a cabo el transporte de análogos de nucleósidos, como la gemcitabina, hacia el interior de las células. El transportador equilibrador de nucleósidos humano, hENT1, media la mayor parte de la captación de gemcitabina. Por lo tanto, se espera que las células deficientes en hENT1 sean altamente resistentes a la gemcitabina (Achiwa et al., Cancer Sci. 2004).

   La deficiencia en el transporte de nucleósidos es un importante factor predictivo de la respuesta a la gemcitabina en pacientes con cáncer. Spratlin et al. demostraron que la presencia de transportadores de nucleósidos se correlacionaba con una mejor respuesta a la gemcitabina y la SG en pacientes con cáncer de páncreas (Spratlin et al Clin Cancer Res. 2004). Los pacientes que expresaban hENT1 tuvieron una mediana de supervivencia de 13 meses en comparación con solo 4 meses en pacientes con poca o ninguna actividad de hENT1.

   Se ha demostrado que la acelarina supera la necesidad del transporte activo de hENT1 para ingresar a las células cancerosas. La mayor lipofilia permite que Acelarin atraviese la membrana celular independientemente de los transportadores de nucleósidos.

   Para volverse activos, los análogos de nucleósidos requieren pasos secuenciales de fosforilación dentro de las células cancerosas. La deficiencia de dCK es una forma descrita con frecuencia de resistencia in vitro e in vivo, tanto inherente como adquirida, a la gemcitabina. La acelarina se sintetiza como un agente monofosfato y, como tal, ha pasado por alto el paso limitante de la velocidad de activación dependiente de cinasa.

   La acelarina tiene un resto de fosforamidato en el carbono 5' de la ribosa, que protege al compuesto de la desaminación (Slusarczyk et al J Med Chem 2014), lo que puede conferir considerables ventajas de supervivencia y un perfil de seguridad más favorable (Ghazali et al JCO 322:5s, 2014 ).

   Está previsto realizar este estudio en aproximadamente 40 centros del Reino Unido con centros adicionales en Europa y EE. UU. con un centro definido como la institución principal del investigador clínico. El reclutamiento será competitivo y 328 pacientes serán aleatorizados de forma 1:1.

   La aleatorización se estratificará según el estado funcional (PS) de ECOG (0/1 frente a 2).

   La evaluación radiográfica inicial de la enfermedad se realizará dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento y el primer tratamiento se administrará dentro de los 8 días posteriores a la aleatorización o al primer procedimiento de detección, p. muestras de sangre, tomografía computarizada, lo que ocurra primero de la siguiente manera:

   Brazo A (brazo experimental): Acelarina (NUC-1031)

   Acelarina: 825 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante 15 a 30 minutos los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días

   Brazo B (brazo terapéutico estándar): Gemcitabina

   Gemcitabina: 1000 mg/m2 administrados por vía intravenosa como una infusión de 30 minutos los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días

   Los pacientes serán vistos semanalmente durante el tiempo que estén en tratamiento activo y serán tratados hasta la progresión de la enfermedad. Al finalizar la terapia, se debe completar una visita de finalización de la terapia dentro de los 7 días posteriores a la decisión de suspender toda la terapia. Esta debe ser una evaluación completa que consista en un examen físico, estado funcional, ECG, perfil hematológico y químico y evaluaciones de toxicidad/AE, después de lo cual se realizará un seguimiento cada 12 semanas. Se realizarán tomografías computarizadas del tórax, el abdomen y la pelvis en la selección y luego cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad según RECIST 1.1.

   No se iniciará ningún tratamiento antitumoral adicional hasta la progresión de la enfermedad. La información de EA se recopilará hasta al menos 30 días después de que se administre la última dosis de la terapia del estudio o hasta que todos los EA relacionados con la terapia del estudio se hayan resuelto, estabilizado o considerado irreversible y se debe realizar un seguimiento de seguridad de 30 días en este momento.

   Un estudio clínico de fase I/II ha establecido el RP2D y el programa para Acelarin en 825 mg/m2 administrados por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. Se observaron dos toxicidades limitantes de la dosis (transaminitis de grado 3 a 725 mg/m2 y trombocitopenia de grado 4 a 750 mg/m2). Por lo demás, el tratamiento fue bien tolerado sin efectos adversos inesperados. Los eventos adversos fueron generalmente de leves a moderados, siendo los AA de grado 1 y 2 más comunes la anemia, la fatiga, la transaminitis y la trombocitopenia. Solo tres pacientes experimentaron EA de grado 4: trombocitopenia, hipomagnesemia y sepsis.

   Asimismo, se pondrán en marcha las siguientes medidas cautelares:

   • Se realizará una evaluación del hemograma completo, la función renal y la función hepática antes de cada administración de Acelarin.
   • En el protocolo se especifica la aparición de toxicidad hematológica, incluidas neutropenia y trombocitopenia, que requiere ajuste de dosis.
   • Se desconoce el efecto de la insuficiencia renal sobre la exposición a Acelarin en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto, la entrada al estudio está restringida a pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/minuto.
   • La acelarina no debe administrarse a mujeres embarazadas. Se debe confirmar una prueba de embarazo negativa antes de la administración de Acelarin a todas las mujeres en edad fértil.
   • No existe un antídoto conocido para Acelarin, y el tratamiento de los AA asociados con su uso debe ser para los síntomas adversos subyacentes.
   • Dado que Acelarin se reconstituirá en farmacias especializadas en oncología y será administrado por enfermeras capacitadas en quimioterapia mediante inyección intravenosa, se considera que la sobredosis es muy poco probable. No existe un tratamiento específico para una sobredosis de Acelarin. En caso de sobredosis, la terapia puede interrumpirse y cualquier reacción adversa tratarse sintomáticamente.

   Se realizará una evaluación del hemograma completo, la función renal y la función hepática antes de cada administración de gemcitabina.

   En el protocolo se especifica la aparición de toxicidad hematológica, incluidas neutropenia y trombocitopenia, que requiere ajuste de dosis.