Acelarin Randomisierte Erstlinienstudie zur Bauchspeicheldrüse (ACELARATE)

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist nach wie vor der tödlichste solide Tumor, wobei in den letzten 30 Jahren der Forschung nur geringe Fortschritte bei der Verbesserung der Patientenergebnisse erzielt wurden. Die Inzidenz im Vereinigten Königreich beträgt etwa 9.000 neue Fälle pro Jahr, und bei einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 3 % entspricht die Sterblichkeit ungefähr der Inzidenz. Diese düsteren Ergebnisse spiegeln wider:

1. Fortgeschrittenes Stadium bei der Vorstellung, sodass nur eine Minderheit der Patienten für eine Operation mit kurativer Absicht geeignet ist;
2. Hohe Rezidivraten selbst bei Radikaloperationen;

3. Begrenzte Wirksamkeit systemischer Therapien.

   Bis vor kurzem war Gemcitabin die Hauptstütze der systemischen Therapie bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs, basierend auf der zulassungsrelevanten Studie von Burris et al. aus dem Jahr 1997, die im Vergleich zu 5-FU über ein Überleben und einen klinischen Vorteil berichtete. Dieser Nutzen ist jedoch mit einer medianen und 1-Jahres-Überlebensdauer von etwa 6 Monaten bzw. 20 % für Patienten mit metastasierter Erkrankung bescheiden. Eine Kombinationschemotherapie hat vielversprechendere Ergebnisse gezeigt, jedoch auf Kosten einer erheblichen Toxizität, die diese auf jüngere Patienten mit gutem Leistungsstatus beschränkt.

   Obwohl diese Chemotherapie-Kombinationen einen Überlebensvorteil gegenüber Gemcitabin bieten, ist ihre Anwendung auf eine Kohorte von Patienten beschränkt, die in der Lage und bereit sind, zusätzliche Toxizität zu tolerieren. Bauchspeicheldrüsenkrebs ist häufig verbunden mit:

   (i) zunehmendes Alter; (ii) Komorbiditäten (z. B. Diabetes mellitus, der, wenn er mit einer peripheren Neuropathie einhergeht, die sichere Verabreichung von neurotoxischen Arzneimitteln wie Oxaliplatin und nab-Paclitaxel einschränken kann); (iii) Symptome, die sich negativ auf den Leistungsstatus auswirken; (iv) Gallenobstruktion, die eine Stentimplantation erfordert, mit den damit verbundenen Risiken einer Sepsis und einer Beeinträchtigung des Arzneimittelstoffwechsels.

   Daher bleibt Gemcitabin als Monotherapie für einen Großteil der Patienten eine geeignete Standard-Chemotherapie. Für diese Patientengruppe ist eine wirksamere und besser verträgliche Behandlung erforderlich.

   Die Studie wird durchgeführt, um zu untersuchen, ob Acelarin das Gesamtüberleben im Vergleich zu Gemcitabin verbessert. Dies ist eine zulassungsrelevante Studie in dieser Indikation und wird die wegweisenden Daten dafür darstellen, ob es einen zusätzlichen Nutzen von Acelarin bei Bauchspeicheldrüsenkrebs gibt.

   Die Gemcitabin-Monotherapie, der Kontrollarm, bleibt bei dieser Erkrankung ein Behandlungsstandard. Die einzigen Behandlungen, die gegenüber Gemcitabin ein verbessertes Ergebnis gezeigt haben, sind Folfirinox und nab-Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin. Die Anwendung dieser Therapien bei einem großen Anteil von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs ist jedoch durch das Potenzial für signifikante Toxizitäten begrenzt.

   Acelarin (NUC-1031) ist ein erstklassiges Nukleotidanalogon, das eine neuartige Phosphoramidat-Technologie nutzt, um die mit Gemcitabin verbundenen Schlüsselmechanismen der Krebsresistenz zu überwinden.

   Acelarin wird als voraktiviertes Molekül synthetisiert, das eine geschützte Phosphatgruppe trägt, die als Phosphoramidat-Motiv bezeichnet wird, was diesem neuen Wirkstoff mehrere potenzielle Vorteile gegenüber Gemcitabin verleiht:

   • Acelarin (NUC-1031) überwindet die Abhängigkeit von Nukleosid-Transportern, um die Zellmembran für eine effektive Aufnahme durch die Krebszellen zu durchqueren.
   • Acelarin (NUC-1031) präsentiert der Zelle eine bereits teilweise aktivierte (Monophosphat) Form des Nukleosids, wodurch die Notwendigkeit einer geschwindigkeitsbegrenzenden anfänglichen Kinaseaktivierung umgangen wird.
   • Acelarin (NUC-1031) ist vor enzymatischem Abbau (insbesondere durch Desaminasen und Phosphorylasen) geschützt, was zu einer größeren Stabilität und einer Verringerung der Bildung toxischer Metaboliten führt.

   Die klinische Relevanz dieser Resistenzmechanismen ist gut dokumentiert.

   Mehrere aktive Nukleosid-Transporter, die sich in der Zellmembran befinden, übernehmen den Transport von Nukleosid-Analoga, wie Gemcitabin, in die Zellen. hENT1, der humane äquilibrierende Nukleosidtransporter, vermittelt den Großteil der Gemcitabin-Aufnahme. Es wird daher erwartet, dass hENT1-defiziente Zellen sehr resistent gegen Gemcitabin sind (Achiwa et al., Cancer Sci. 2004).

   Der Mangel an Nukleosidtransport ist ein wichtiger prädiktiver Faktor für das Ansprechen von Gemcitabin bei Krebspatienten. Spratlin et al., zeigten, dass das Vorhandensein von Nukleosidtransportern mit einem verbesserten Ansprechen auf Gemcitabin und OS bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs korrelierte (Spratlin et al., Clin Cancer Res. 2004). hENT1-exprimierende Patienten hatten eine mediane Überlebenszeit von 13 Monaten im Vergleich zu nur 4 Monaten bei Patienten mit geringer oder keiner hENT1-Aktivität.

   Es wurde gezeigt, dass Acelarin die Notwendigkeit des aktiven Transports von hENT1 überwindet, um in die Krebszellen einzudringen. Die größere Lipophilie ermöglicht es Acelarin, die Zellmembran unabhängig von Nukleosidtransportern zu durchqueren.

   Um aktiv zu werden, benötigen Nukleosidanaloga aufeinanderfolgende Schritte der Phosphorylierung innerhalb der Krebszellen. Ein dCK-Mangel ist eine häufig beschriebene Form der in-vitro und in-vivo angeborenen sowie erworbenen Resistenz gegen Gemcitabin. Acelarin wird als Monophosphatmittel synthetisiert und hat als solches den geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt der Kinase-abhängigen Aktivierung umgangen.

   Acelarin trägt eine Phosphoramidateinheit am Ribose-5'-Kohlenstoff, die die Verbindung vor Desaminierung schützt (Slusarczyk et al. J Med Chem 2014), was erhebliche Überlebensvorteile und ein günstigeres Sicherheitsprofil verleihen kann (Ghazali et al. JCO 322:5s, 2014 ).

   Es ist geplant, diese Studie in ungefähr 40 britischen Zentren mit zusätzlichen Zentren in Europa und den USA durchzuführen, wobei ein Zentrum als primäre Einrichtung des klinischen Prüfers definiert ist. Die Rekrutierung erfolgt kompetitiv und 328 Patienten werden 1:1 randomisiert.

   Die Randomisierung wird nach ECOG-Leistungsstatus (PS) (0/1 vs. 2) stratifiziert.

   Die radiologische Ausgangsbeurteilung der Erkrankung wird innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Behandlung durchgeführt, und die erste Behandlung wird innerhalb von 8 Tagen nach der Randomisierung oder dem frühesten Screeningverfahren, z. Blutproben, CT-Scan, je nachdem, was früher eintritt, wie folgt:

   Arm A (experimenteller Arm): Acelarin (NUC-1031)

   Acelarin: 825 mg/m2 intravenös verabreicht über 15 bis 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus

   Arm B (therapeutischer Standardarm): Gemcitabin

   Gemcitabin: 1000 mg/m2 intravenös verabreicht als 30-minütige Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus

   Die Patienten werden während der aktiven Behandlung wöchentlich untersucht und bis zum Fortschreiten der Krankheit behandelt. Nach Abschluss der Therapie muss innerhalb von 7 Tagen nach der Entscheidung, die gesamte Therapie abzubrechen, ein Therapieabschlussbesuch durchgeführt werden. Dies muss eine vollständige Bewertung sein, die aus körperlicher Untersuchung, Leistungsstatus, EKG, Hämatologie- und Chemieprofil sowie Toxizitäts-/AE-Bewertungen besteht, wonach alle 12 Wochen eine Nachuntersuchung erfolgt. CT-Scans von Brust, Bauch und Becken werden beim Screening und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit gemäß RECIST 1.1 durchgeführt.

   Bis zum Fortschreiten der Erkrankung wird keine weitere Antitumorbehandlung eingeleitet. UE-Informationen werden bis mindestens 30 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis der Studientherapie gesammelt oder bis alle studientherapiebedingten UE abgeklungen, stabilisiert oder als irreversibel erachtet wurden, und zu diesem Zeitpunkt sollte eine 30-tägige Sicherheitsnachsorge durchgeführt werden.

   Eine klinische Phase-I/II-Studie hat das RP2D und den Zeitplan für Acelarin als 825 mg/m2 intravenös verabreicht an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus festgelegt. Zwei dosislimitierende Toxizitäten wurden beobachtet (Grad 3 Transaminitis bei 725 mg/m2 und Grad 4 Thrombozytopenie bei 750 mg/m2). Ansonsten wurde die Behandlung ohne unerwartete Nebenwirkungen gut vertragen. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer, wobei die häufigsten Nebenwirkungen 1. und 2. Grades Anämie, Müdigkeit, Transaminitis und Thrombozytopenie waren. Nur bei drei Patienten traten UE 4. Grades auf: Thrombozytopenie, Hypomagnesiämie und Sepsis.

   Außerdem werden folgende Vorsichtsmaßnahmen getroffen:

   • Vor jeder Verabreichung von Acelarin werden das vollständige Blutbild, die Nierenfunktion und die Leberfunktion beurteilt.
   • Das Auftreten von hämatologischer Toxizität einschließlich Neutropenie und Thrombozytopenie, die eine Dosisanpassung erfordern, ist im Protokoll angegeben.
   • Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Acelarin-Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist nicht bekannt. Daher ist die Teilnahme an der Studie auf Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/Minute beschränkt.
   • Acelarin sollte nicht an schwangere Frauen verabreicht werden. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor der Verabreichung von Acelarin ein negativer Schwangerschaftstest bestätigt werden.
   • Es gibt kein bekanntes Gegenmittel für Acelarin, und die Behandlung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit seiner Anwendung sollte auf die zugrunde liegenden unerwünschten Symptome ausgerichtet sein.
   • Da Acelarin in auf Onkologie spezialisierten Apotheken rekonstituiert und von erfahrenen, in der Chemotherapie geschulten Pflegekräften durch intravenöse Injektion verabreicht wird, wird eine Überdosierung als höchst unwahrscheinlich angesehen. Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Acelarin. Im Falle einer Überdosierung kann die Therapie unterbrochen und alle Nebenwirkungen symptomatisch behandelt werden.

   Vor jeder Verabreichung von Gemcitabin werden das große Blutbild, die Nierenfunktion und die Leberfunktion beurteilt.

   Das Auftreten von hämatologischer Toxizität einschließlich Neutropenie und Thrombozytopenie, die eine Dosisanpassung erfordern, ist im Protokoll angegeben.