Рандомизированное исследование поджелудочной железы первой линии ацеларина (ACELARATE)

Рак поджелудочной железы остается самой летальной из солидных опухолей, и за последние 30 лет исследований достигнут незначительный прогресс в улучшении результатов лечения пациентов. Заболеваемость в Великобритании составляет примерно 9000 новых случаев в год, а 5-летняя выживаемость составляет всего 3%, а смертность приближается к заболеваемости. Эти удручающие результаты отражают:

1. Запущенная стадия в представлении, когда только меньшинство пациентов подходит для хирургического вмешательства с целью излечения;
2. Высокая частота рецидивов даже у пациентов, перенесших радикальную операцию;

3. Ограниченная эффективность системной терапии.

   До недавнего времени основой системной терапии рака поджелудочной железы на поздних стадиях был гемцитабин, основываясь на опорном исследовании 1997 г., проведенном Burris et al., в котором сообщалось о выживаемости и клиническом преимуществе по сравнению с 5-ФУ. Однако это преимущество является скромным: медиана и 1-летняя выживаемость составляют примерно 6 месяцев и 20% соответственно для пациентов с метастатическим заболеванием. Комбинированная химиотерапия показала более многообещающие результаты, но за счет значительной токсичности, что ограничивает ее более молодыми пациентами с хорошим функциональным статусом.

   Хотя эти комбинации химиотерапии дают преимущество в выживаемости по сравнению с гемцитабином, их использование ограничено группой пациентов, способных и желающих переносить дополнительную токсичность. Рак поджелудочной железы обычно ассоциируется с:

   (i) увеличение возраста; (ii) сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет, который, если он связан с периферической невропатией, может ограничивать безопасное введение нейротоксических препаратов, таких как оксалиплатин и наб-паклитаксел); (iii) симптомы, отрицательно влияющие на работоспособность; (iv) обструкция желчевыводящих путей, требующая стентирования, с сопутствующим риском сепсиса и нарушения метаболизма лекарств.

   Таким образом, для большой части пациентов монотерапия гемцитабином остается подходящей стандартной химиотерапией. Для этой группы больных требуется более эффективное и лучше переносимое лечение.

   Исследование проводится, чтобы выяснить, обеспечивает ли ацеларин улучшение общей выживаемости по сравнению с гемцитабином. Это ключевое исследование по этому показанию, и оно будет представлять важные данные о том, есть ли дополнительная польза от ацеларина при раке поджелудочной железы.

   Монотерапия гемцитабином, контрольная группа, остается стандартом лечения этого заболевания. Единственными видами лечения, которые показали лучшие результаты по сравнению с гемцитабином, являются фолфиринокс и наб-паклитаксел в сочетании с гемцитабином. Однако применение этих режимов у большой части пациентов с раком поджелудочной железы ограничено потенциальной значительной токсичностью.

   Ацеларин (NUC-1031) является первым в своем классе аналогом нуклеотидов, в котором используется новая фосфорамидатная технология для преодоления ключевых механизмов устойчивости к раку, связанных с гемцитабином.

   Ацеларин синтезируется в виде предварительно активированной молекулы, несущей одну защищенную фосфатную группу, называемую фосфорамидатным мотивом, что придает этому новому агенту несколько потенциальных преимуществ по сравнению с гемцитабином:

   • Ацеларин (NUC-1031) преодолевает зависимость от переносчиков нуклеозидов для пересечения клеточной мембраны для эффективного поглощения раковыми клетками.
   • Ацеларин (NUC-1031) представляет клетку уже частично активированной (монофосфатной) формой нуклеозида, тем самым устраняя необходимость в ограничении скорости начальной активации киназы.
   • Ацеларин (NUC-1031) защищен от ферментативного распада (особенно деаминазами и фосфорилазами), что приводит к большей стабильности и снижению образования токсичных метаболитов.

   Клиническая значимость этих механизмов резистентности хорошо документирована.

   Множественные активные переносчики нуклеозидов, расположенные в клеточной мембране, осуществляют транспорт аналогов нуклеозидов, таких как гемцитабин, в клетки. Человеческий уравновешивающий переносчик нуклеозидов, hENT1, опосредует большую часть поглощения гемцитабина. Поэтому ожидается, что hENT1-дефицитные клетки обладают высокой устойчивостью к гемцитабину (Achiwa et al., Cancer Sci. 2004).

   Дефицит транспорта нуклеозидов является важным прогностическим фактором ответа на гемцитабин у больных раком. Spratlin et al. продемонстрировали, что присутствие переносчиков нуклеозидов коррелирует с улучшенным ответом на гемцитабин и общей выживаемостью у пациентов с раком поджелудочной железы (Spratlin et al., Clin Cancer Res. 2004). Медиана выживаемости пациентов, экспрессирующих hENT1, составляла 13 месяцев по сравнению с 4 месяцами у пациентов с незначительной активностью hENT1 или без нее.

   Было показано, что ацеларин преодолевает потребность в активном транспорте hENT1 для проникновения в раковые клетки. Большая липофильность позволяет ацеларину проникать через клеточную мембрану независимо от переносчиков нуклеозидов.

   Чтобы стать активными, аналоги нуклеозидов требуют последовательных стадий фосфорилирования в раковых клетках. Дефицит dCK является часто описываемой формой in vitro и in vivo врожденной, а также приобретенной резистентности к гемцитабину. Ацеларин синтезируется в виде монофосфатного агента и, как таковой, обходит лимитирующую скорость стадию зависимой от киназы активации.

   Ацеларин имеет фосфорамидатную группу на 5'-углероде рибозы, которая защищает соединение от дезаминирования (Slusarczyk et al. J Med Chem 2014), что может обеспечить значительные преимущества в плане выживания и более благоприятный профиль безопасности (Ghazali et al. JCO 322:5s, 2014 г.). ).

   Это исследование планируется провести примерно в 40 центрах Великобритании с дополнительными центрами в Европе и США, причем центр будет определен как основное учреждение клинического исследователя. Набор будет проводиться на конкурсной основе, и 328 пациентов будут рандомизированы в соотношении 1:1.

   Рандомизация будет стратифицирована по функциональному статусу ECOG (PS) (0/1 против 2).

   Базовая радиографическая оценка заболевания будет проводиться в течение 28 дней до первого лечения, а первое лечение будет проведено в течение 8 дней после рандомизации или самой ранней процедуры скрининга, например. образцы крови, компьютерная томография, в зависимости от того, что произойдет раньше:

   Группа A (экспериментальная группа): ацеларин (NUC-1031)

   Ацеларин: 825 мг/м внутривенно в течение 15–30 минут в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла.

   Группа B (стандартная терапевтическая группа): гемцитабин

   Гемцитабин: 1000 мг/м2 вводят внутривенно в виде 30-минутной инфузии в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла.

   Пациентов будут осматривать еженедельно в течение всего времени, пока они находятся на активном лечении, и будут лечить до прогрессирования заболевания. По завершении терапии в течение 7 дней после принятия решения о прекращении всей терапии должен быть проведен заключительный визит. Это должна быть полная оценка, состоящая из физического осмотра, функционального состояния, ЭКГ, гематологического и биохимического профиля, а также оценок токсичности/НЯ, после чего последующие наблюдения будут проводиться каждые 12 недель. КТ грудной клетки, брюшной полости и таза будет проводиться при скрининге, а затем каждые 12 недель до прогрессирования заболевания в соответствии с RECIST 1.1.

   Дальнейшее противоопухолевое лечение не будет начато до прогрессирования заболевания. Информация о НЯ будет собираться не менее чем через 30 дней после введения последней дозы исследуемой терапии или до тех пор, пока все НЯ, связанные с исследуемой терапией, не разрешатся, не стабилизируются или не будут признаны необратимыми, и в этот момент следует провести 30-дневное наблюдение за безопасностью.

   Клинические исследования фазы I/II установили RP2D и схему применения ацеларина в дозе 825 мг/м2 внутривенно в 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла. Наблюдались две ограничивающие дозу токсичности (трансаминит 3 степени при дозе 725 мг/м2 и тромбоцитопения 4 степени при дозе 750 мг/м2). В остальном лечение переносилось хорошо, непредвиденных нежелательных явлений не наблюдалось. Нежелательные явления, как правило, были от легкой до умеренной степени тяжести, при этом наиболее распространенными НЯ 1-й и 2-й степени были анемия, утомляемость, трансаминит и тромбоцитопения. Только у трех пациентов развились НЯ 4 степени: тромбоцитопения, гипомагниемия и сепсис.

   Также будут приняты следующие меры предосторожности:

   • Оценка полного анализа крови, функции почек и функции печени будет проводиться перед каждым введением ацеларина.
   • В протоколе указано возникновение гематологической токсичности, включая нейтропению и тромбоцитопению, что требует коррекции дозы.
   • Влияние почечной недостаточности на экспозицию ацеларина у пациентов с почечной недостаточностью неизвестно. Поэтому включение в исследование ограничено пациентами с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин.
   • Ацеларин не следует назначать беременным женщинам. Отрицательный тест на беременность должен быть подтвержден перед введением Ацеларина всем женщинам детородного возраста.
   • Антидот для ацеларина неизвестен, и лечение НЯ, связанных с его применением, должно проводиться в отношении основных побочных симптомов.
   • Поскольку ацеларин будет восстановлен в специализированных онкологических аптеках и будет вводиться опытными медсестрами, прошедшими курс химиотерапии, путем внутривенной инъекции, передозировка считается маловероятной. Специфического лечения передозировки Ацеларина не существует. В случае передозировки терапию можно прервать, а любые побочные реакции лечить симптоматически.

   Перед каждым введением гемцитабина проводится оценка общего анализа крови, функции почек и печени.

   В протоколе указано возникновение гематологической токсичности, включая нейтропению и тромбоцитопению, что требует коррекции дозы.