Acelarin Étude pancréatique randomisée de première intention (ACELARATE)

Le cancer du pancréas reste la plus mortelle des tumeurs solides et peu de progrès ont été réalisés pour améliorer les résultats des patients au cours des 30 dernières années de recherche. L'incidence au Royaume-Uni est d'environ 9 000 nouveaux cas par an et, avec une survie à 5 ans restant à seulement 3 %, la mortalité se rapproche de l'incidence. Ces résultats lamentables reflètent :

1. Stade avancé à la présentation tel que seule une minorité de patients sont aptes à une chirurgie à visée curative ;
2. Taux élevés de récidive même chez ceux qui subissent une chirurgie radicale ;

3. Efficacité limitée des thérapies systémiques.

   Jusqu'à récemment, le pilier de la thérapie systémique pour le cancer du pancréas avancé était la gemcitabine, basée sur l'étude pivot de 1997 par Burris et al., rapportant une survie et un bénéfice clinique par rapport au 5-FU. Cependant, ce bénéfice est modeste avec une médiane et une survie à 1 an d'environ 6 mois et 20 % respectivement pour les patients atteints d'une maladie métastatique. La chimiothérapie combinée a montré des résultats plus prometteurs mais au prix d'une toxicité importante limitant celle-ci aux patients plus jeunes ayant un bon indice de performance.

   Bien que ces combinaisons de chimiothérapie confèrent un avantage de survie par rapport à la gemcitabine, leur utilisation est limitée à une cohorte de patients capables et désireux de tolérer une toxicité supplémentaire. Le cancer du pancréas est généralement associé à :

   (i) augmentation de l'âge ; (ii) les comorbidités (par exemple, le diabète sucré qui, s'il est associé à une neuropathie périphérique, peut limiter l'administration sûre de médicaments neurotoxiques tels que l'oxaliplatine et le nab-paclitaxel) ; (iii) des symptômes qui ont un impact négatif sur l'état des performances ; (iv) obstruction biliaire nécessitant la pose d'un stent, avec risques associés de septicémie et d'altération du métabolisme des médicaments.

   Ainsi, pour une grande partie des patients, la gemcitabine en monothérapie reste une chimiothérapie standard appropriée. Pour ce groupe de patients, un traitement plus efficace et mieux toléré est nécessaire.

   L'étude est en cours pour déterminer si Acelarin améliore la survie globale par rapport à la gemcitabine. Il s'agit d'une étude pivot dans cette indication et représentera les données marquantes pour savoir s'il existe un bénéfice supplémentaire de l'Acelarin dans le cancer du pancréas.

   La gemcitabine en monothérapie, le bras contrôle, reste une norme de soins dans cette maladie. Les seuls traitements qui ont montré des résultats améliorés par rapport à la gemcitabine sont le Folfirinox et le nab-paclitaxel en association avec la gemcitabine. Cependant, l'application de ces régimes à une grande proportion de patients atteints d'un cancer du pancréas est limitée par le potentiel de toxicités importantes.

   Acelarin (NUC-1031) est un analogue nucléotidique de première classe, qui utilise une nouvelle technologie de phosphoramidate pour surmonter les principaux mécanismes de résistance au cancer associés à la gemcitabine.

   L'acélarine est synthétisée sous la forme d'une molécule préactivée portant un groupe phosphate protégé, appelé motif phosphoramidate, conférant plusieurs avantages potentiels à ce nouvel agent par rapport à la gemcitabine :

   • Acelarin (NUC-1031) surmonte la dépendance aux transporteurs de nucléosides pour traverser la membrane cellulaire pour une absorption efficace par les cellules cancéreuses.
   • Acelarin (NUC-1031) présente à la cellule une forme déjà partiellement activée (monophosphate) du nucléoside, évitant ainsi la nécessité d'une activation initiale de la kinase limitant la vitesse.
   • L'acélarine (NUC-1031) est protégée de la dégradation enzymatique (en particulier par les désaminases et les phosphorylases), ce qui se traduit par une plus grande stabilité et une réduction de la génération de métabolites toxiques.

   La pertinence clinique de ces mécanismes de résistance a été bien documentée.

   De multiples transporteurs de nucléosides actifs situés dans la membrane cellulaire assurent le transport d'analogues de nucléosides, tels que la gemcitabine, dans les cellules. Le transporteur nucléosidique équilibrant humain, hENT1, assure la majorité de l'absorption de la gemcitabine. On s'attend donc à ce que les cellules déficientes en hENT1 soient hautement résistantes à la gemcitabine (Achiwa et al., Cancer Sci. 2004).

   Le déficit de transport des nucléosides est un facteur prédictif important de la réponse à la gemcitabine chez les patients atteints de cancer. Spratlin et al. ont démontré que la présence de transporteurs de nucléosides était corrélée à une meilleure réponse à la gemcitabine et à la SG chez les patients atteints d'un cancer du pancréas (Spratlin et al Clin Cancer Res. 2004). Les patients exprimant hENT1 avaient une survie médiane de 13 mois contre seulement 4 mois chez les patients avec peu ou pas d'activité hENT1.

   Il a été démontré que l'acélarine surmonte le besoin de transport actif hENT1 pour pénétrer dans les cellules cancéreuses. La plus grande lipophilie permet à Acelarin de traverser la membrane cellulaire indépendamment des transporteurs de nucléosides.

   Pour devenir actifs, les analogues de nucléosides nécessitent des étapes séquentielles de phosphorylation au sein des cellules cancéreuses. Le déficit en dCK est une forme fréquemment décrite de résistance in vitro et in vivo inhérente et acquise à la gemcitabine. L'acélarine est synthétisée sous la forme d'un agent monophosphate et, en tant que telle, a contourné l'étape limitant la vitesse d'activation dépendante de la kinase.

   L'acélarine porte une fraction phosphoramidate sur le carbone 5' du ribose, qui protège le composé de la désamination (Slusarczyk et al J Med Chem 2014), ce qui peut conférer des avantages de survie considérables et un profil d'innocuité plus favorable (Ghazali et al JCO 322:5s, 2014 ).

   Il est prévu de réaliser cette étude dans environ 40 centres britanniques avec des centres supplémentaires en Europe et aux États-Unis avec un centre défini comme l'institution principale de l'investigateur clinique. Le recrutement sera compétitif et 328 patients seront randomisés selon un rapport 1:1.

   La randomisation sera stratifiée par le statut de performance ECOG (PS) (0/1 vs 2).

   L'évaluation radiographique de base de la maladie sera effectuée dans les 28 jours précédant le premier traitement et le premier traitement sera administré dans les 8 jours suivant la randomisation ou la première procédure de dépistage, par ex. échantillons de sang, tomodensitométrie, selon la première éventualité, comme suit :

   Bras A (bras expérimental) : Acelarine (NUC-1031)

   Acélarine : 825 mg/m2 administrés par voie intraveineuse en 15 à 30 minutes les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours

   Bras B (bras thérapeutique standard) : Gemcitabine

   Gemcitabine : 1 000 mg/m2 administrés par voie intraveineuse en perfusion de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours

   Les patients seront vus sur une base hebdomadaire pendant la durée de leur traitement actif et seront traités jusqu'à la progression de la maladie. À la fin du traitement, une visite de fin de traitement doit être effectuée dans les 7 jours suivant la décision d'arrêter tout traitement. Il doit s'agir d'une évaluation complète comprenant un examen physique, l'état de performance, un ECG, un profil hématologique et chimique et des évaluations de toxicité/EI, après quoi un suivi aura lieu toutes les 12 semaines. Des tomodensitogrammes du thorax, de l'abdomen et du bassin auront lieu lors du dépistage, puis toutes les 12 semaines par la suite jusqu'à progression de la maladie conformément à RECIST 1.1.

   Aucun autre traitement anti-tumoral ne sera initié jusqu'à progression de la maladie. Les informations sur les EI seront recueillies jusqu'à au moins 30 jours après l'administration de la dernière dose du traitement à l'étude ou jusqu'à ce que tous les EI liés au traitement à l'étude se soient résolus, stabilisés ou aient été jugés irréversibles et un suivi de sécurité de 30 jours doit être effectué à ce stade.

   Une étude clinique de phase I/II a établi la RP2D et le calendrier d'Acelarin à 825 mg/m2 administrés par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. Deux toxicités limitant la dose ont été observées (transaminite de grade 3 à 725 mg/m2 et thrombocytopénie de grade 4 à 750 mg/m2). Sinon, le traitement a été bien toléré sans événements indésirables inattendus. Les événements indésirables étaient généralement légers à modérés, les EI de grade 1 et 2 les plus courants étant l'anémie, la fatigue, la transaminite et la thrombocytopénie. Seuls trois patients ont présenté des EI de grade 4 : thrombocytopénie, hypomagnésémie et septicémie.

   Les mesures de précaution suivantes seront également mises en place :

   • Une évaluation de la formule sanguine complète, de la fonction rénale et de la fonction hépatique sera effectuée avant chaque administration d'Acelarin.
   • La survenue d'une toxicité hématologique incluant neutropénie et thrombocytopénie nécessitant un ajustement posologique est précisée dans le protocole.
   • L'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition à Acelarin chez les patients insuffisants rénaux n'est pas connu. Par conséquent, l'admission à l'étude est limitée aux patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/minute.
   • Acelarin ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Un test de grossesse négatif doit être confirmé avant l'administration d'Acelarin chez toutes les femmes en âge de procréer.
   • Il n'y a pas d'antidote connu pour Acelarin, et le traitement des EI associés à son utilisation doit être pour les symptômes indésirables sous-jacents.
   • Étant donné qu'Acelarin sera reconstitué dans des pharmacies spécialisées en oncologie et administré par des infirmières expérimentées formées en chimiothérapie par injection intraveineuse, un surdosage est considéré comme hautement improbable. Il n'y a pas de traitement spécifique pour un surdosage d'Acelarin. En cas de surdosage, le traitement peut être interrompu et tout effet indésirable traité de manière symptomatique.

   Une évaluation de la formule sanguine complète, de la fonction rénale et de la fonction hépatique sera effectuée avant chaque administration de gemcitabine.

   La survenue d'une toxicité hématologique incluant neutropénie et thrombocytopénie nécessitant un ajustement posologique est précisée dans le protocole.