아셀라린 1차 무작위 췌장 연구 (ACELARATE)

췌장암은 지난 30년간의 연구에서 환자 결과를 개선하기 위한 진전이 거의 없는 고형 종양 중 가장 치명적인 것으로 남아 있습니다. 영국의 발병률은 연간 약 9,000건이며 5년 생존율은 3%에 불과하며 사망률은 발병률과 비슷합니다. 이러한 음울한 결과는 다음을 반영합니다.

1. 소수의 환자만이 치료 의도가 있는 수술에 적합하도록 제시된 진행 단계;
2. 근치적 수술을 받는 경우에도 높은 재발률;

3. 전신 요법의 제한된 효능.

   최근까지 진행성 췌장암에 대한 전신 요법의 주류는 젬시타빈이었는데, Burris 등의 1997년 중추 연구에 따르면 5-FU와 비교할 때 생존 및 임상적 이점이 보고되었습니다. 그러나 이 혜택은 전이성 질환 환자의 중앙값과 1년 생존율이 각각 약 6개월과 20%로 미미합니다. 병용 화학요법은 더 유망한 결과를 보여주었지만 상당한 독성을 희생하여 양호한 수행 상태를 가진 젊은 환자에게만 제한했습니다.

   이러한 화학 요법 조합은 젬시타빈보다 생존 이점을 부여하지만 추가 독성을 견딜 수 있고 기꺼이 견딜 수 있는 환자 집단으로 사용이 제한됩니다. 췌장암은 일반적으로 다음과 관련이 있습니다.

   (i) 연령 증가; (ii) 동반이환(예를 들어, 말초 신경병증과 관련된 경우 옥살리플라틴 및 냅-파클리탁셀과 같은 신경독성 약물의 안전한 투여를 제한할 수 있는 진성 당뇨병); (iii) 수행 상태에 부정적인 영향을 미치는 증상; (iv) 패혈증 및 손상된 약물 대사의 위험과 관련된 스텐트 시술이 필요한 담도 폐쇄.

   따라서 많은 비율의 환자에게 단일 약제인 젬시타빈이 적절한 표준 화학요법으로 남아 있습니다. 이 환자 그룹의 경우 보다 효과적이고 내약성이 우수한 치료가 필요합니다.

   이 연구는 아셀라린이 젬시타빈과 비교하여 전체 생존을 개선하는지 여부를 조사하기 위해 수행되고 있습니다. 이것은 이 적응증에서 중추적인 연구이며 췌장암에서 아셀라린의 추가 이점이 있는지 여부에 대한 획기적인 데이터를 나타낼 것입니다.

   대조군인 젬시타빈 단일요법은 이 질병에 대한 치료 표준으로 남아 있습니다. 젬시타빈보다 개선된 결과를 보인 유일한 치료법은 젬시타빈과 병용한 Folpirinox 및 nab-paclitaxel입니다. 그러나 많은 비율의 췌장암 환자에게 이러한 요법을 적용하는 것은 상당한 독성의 가능성으로 인해 제한됩니다.

   아셀라린(NUC-1031)은 젬시타빈과 관련된 주요 암 저항 메커니즘을 극복하기 위해 새로운 포스포르아미데이트 기술을 사용하는 동급 최초의 뉴클레오티드 유사체입니다.

   아셀라린은 포스포르아미데이트 모티프라고 하는 하나의 보호된 인산염 그룹을 포함하는 사전 활성화된 분자로 합성되어 젬시타빈에 비해 이 새로운 제제에 몇 가지 잠재적인 이점을 부여합니다.

   • 아셀라린(NUC-1031)은 암 세포에 의한 효과적인 흡수를 위해 세포막을 통과하는 뉴클레오시드 수송체에 대한 의존성을 극복합니다.
   • 아셀라린(NUC-1031)은 세포에 이미 부분적으로 활성화된(모노포스페이트) 형태의 뉴클레오시드를 제공하여 속도 제한 초기 키나아제 활성화에 대한 필요성을 제거합니다.
   • 아셀라린(NUC-1031)은 효소 분해(특히 데아미나제 및 포스포릴라제에 의한)로부터 보호되어 안정성이 향상되고 독성 대사 산물 생성이 감소합니다.

   이러한 저항 메커니즘의 임상적 관련성은 잘 문서화되어 있습니다.

   세포막에 위치한 다중 활성 뉴클레오사이드 수송체는 젬시타빈과 같은 뉴클레오사이드 유사체를 세포로 수송합니다. 인간 평형 뉴클레오시드 수송체인 hENT1은 대부분의 젬시타빈 흡수를 매개합니다. 따라서 hENT1-결핍 세포는 젬시타빈에 대해 높은 내성을 가질 것으로 예상된다(Achiwa et al., Cancer Sci. 2004).

   뉴클레오사이드 수송 결핍은 암 환자의 젬시타빈 반응에 대한 중요한 예측 인자입니다. Spratlin 등은 뉴클레오시드 수송체의 존재가 췌장암 환자에서 젬시타빈 및 OS에 대한 개선된 반응과 상관관계가 있음을 입증했습니다(Spratlin 등 Clin Cancer Res. 2004). hENT1을 발현하는 환자는 hENT1 활성이 거의 없거나 전혀 없는 환자의 평균 생존 기간이 4개월인 데 비해 평균 생존 기간은 13개월이었습니다.

   아셀라린은 암세포에 들어가기 위한 hENT1 능동 수송의 필요성을 극복하는 것으로 나타났습니다. 친유성이 클수록 아셀라린은 뉴클레오사이드 수송체와 독립적으로 세포막을 통과할 수 있습니다.

   활성화되기 위해 뉴클레오사이드 유사체는 암 세포 내에서 순차적인 인산화 단계를 필요로 합니다. dCK의 결핍은 젬시타빈에 대한 체외 및 생체 내 선천적 및 후천적 내성의 자주 설명되는 형태입니다. 아셀라린은 모노포스페이트 제제로 합성되며, 따라서 키나아제 의존 활성화의 속도 제한 단계를 우회합니다.

   아셀라린은 리보스 5' 탄소에 포스포르아미데이트 모이어티를 가지고 있으며, 이는 화합물을 탈아민으로부터 보호하고(Slusarczyk et al J Med Chem 2014) 상당한 생존 ​​이점과 보다 유리한 안전성 프로필을 부여할 수 있습니다(Ghazali et al JCO 322:5s, 2014 ).

   유럽과 미국에 추가 센터가 있는 약 40개의 영국 센터에서 임상 조사자의 1차 기관으로 정의된 센터에서 이 연구를 수행할 계획입니다. 모집은 경쟁적이며 328명의 환자가 1:1 방식으로 무작위 배정됩니다.

   무작위화는 ECOG 수행 상태(PS)(0/1 대 2)에 따라 계층화됩니다.

   질병의 기본 방사선 평가는 첫 번째 치료 전 28일 이내에 수행되고 첫 번째 치료는 무작위 배정 또는 가장 초기 선별 절차(예: 혈액 샘플, CT 스캔 중 더 빠른 것:

   A군(실험군): 아세라린(NUC-1031)

   아셀라린: 28일 주기의 1, 8, 15일에 15~30분에 걸쳐 825mg/m2 정맥 투여

   B군(표준 치료군): 젬시타빈

   젬시타빈: 28일 주기의 1, 8, 15일에 30분 주입으로 1000mg/m2 정맥 투여

   환자는 적극적인 치료를 받는 동안 매주 진찰을 받으며 질병이 진행될 때까지 치료를 받게 됩니다. 치료 종료 시 모든 치료 중단 결정이 내려진 후 7일 이내에 치료 종료 방문을 완료해야 합니다. 이는 신체 검사, 수행 상태, ECG, 혈액학 및 화학 프로필, 독성/AE 평가로 구성된 전체 평가여야 하며, 이후 후속 조치는 12주마다 실시됩니다. 흉부, 복부 및 골반의 CT 스캔은 RECIST 1.1에 따라 질병이 진행될 때까지 스크리닝 시 그 후 매 12주마다 실시됩니다.

   질병이 진행될 때까지 더 이상 항종양 치료를 시작하지 않습니다. AE 정보는 연구 요법의 마지막 용량이 투여된 후 적어도 30일까지 또는 모든 연구 요법 관련 AE가 해결, 안정화 또는 돌이킬 수 없는 것으로 간주될 때까지 수집되며 이 시점에서 30일의 안전성 후속 조치가 수행되어야 합니다.

   1상/2상 임상 연구에서 28일 주기의 1일, 8일 및 15일에 825 mg/m2 정맥 투여로 아셀라린에 대한 RP2D 및 일정을 확립했습니다. 2가지 용량 제한 독성이 관찰되었습니다(725mg/m2에서 3등급 경피염 및 750mg/m2에서 4등급 혈소판 감소증). 그렇지 않으면 예상하지 못한 부작용 없이 치료를 잘 견뎌냈습니다. 부작용은 일반적으로 경증에서 중등도였으며 가장 흔한 1등급 및 2등급 AE는 빈혈, 피로, 아미노전이염 및 혈소판감소증이었습니다. 3명의 환자만이 4등급 AE(혈소판감소증, 저마그네슘혈증 및 패혈증)를 경험했습니다.

   다음과 같은 예방 조치도 시행됩니다.

   • 전체 혈구 수, 신장 기능 및 간 기능의 평가는 아셀라린의 각 투여 전에 이루어집니다.
   • 용량 조절이 필요한 호중구감소증 및 혈소판감소증을 포함한 혈액학적 독성의 발생은 계획서에 명시되어 있습니다.
   • 신장애 환자의 아세라린 노출에 대한 신장애의 영향은 알려져 있지 않습니다. 따라서 연구 항목은 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/분인 환자로 제한됩니다.
   • 아세라린은 임산부에게 투여해서는 안됩니다. 모든 가임기 여성에게 아세라린을 투여하기 전에 임신 검사 음성이 확인되어야 합니다.
   • 아셀라린에 대한 알려진 해독제는 없으며 아셀라린 사용과 관련된 AE의 치료는 근본적인 이상 증상에 대한 것이어야 합니다.
   • 아세라린은 전문 종양학 약국에서 재구성되고 경험이 풍부한 화학 요법 훈련을 받은 간호사가 정맥 주사를 통해 투여하므로 과다 복용 가능성은 거의 없는 것으로 간주됩니다. 아셀라린 과다복용에 대한 특별한 치료법은 없습니다. 과량투여의 경우, 치료가 중단될 수 있으며 모든 이상반응은 증상에 따라 치료됩니다.

   전체 혈구 수, 신장 기능 및 간 기능의 평가는 젬시타빈의 각 투여 전에 이루어질 것입니다.

   용량 조절이 필요한 호중구감소증 및 혈소판감소증을 포함한 혈액학적 독성의 발생은 계획서에 명시되어 있습니다.