Randomizowane badanie trzustkowe pierwszego rzutu acelaryną (ACELARATE)

Rak trzustki pozostaje najbardziej śmiercionośnym guzem litym, a postęp w zakresie poprawy wyników pacjentów w ciągu ostatnich 30 lat badań jest niewielki. Częstość występowania w Wielkiej Brytanii wynosi około 9 000 nowych przypadków rocznie, a przy 5-letnim przeżyciu wynoszącym zaledwie 3% śmiertelność jest zbliżona do częstości występowania. Te ponure wyniki odzwierciedlają:

1. Zaawansowany etap prezentacji, taki że tylko mniejszość pacjentów nadaje się do operacji z zamiarem wyleczenia;
2. Wysokie wskaźniki nawrotów nawet u osób poddawanych radykalnej operacji;

3. Ograniczona skuteczność terapii systemowych.

   Do niedawna podstawą terapii ogólnoustrojowej zaawansowanego raka trzustki była gemcytabina, na podstawie kluczowego badania przeprowadzonego w 1997 r. przez Burrisa i wsp., w którym stwierdzono poprawę przeżycia i korzyści kliniczne w porównaniu z 5-FU. Jednak ta korzyść jest niewielka, z medianą i rocznym przeżyciem odpowiednio około 6 miesięcy i 20% dla pacjentów z chorobą przerzutową. Chemioterapia skojarzona dała bardziej obiecujące wyniki, ale kosztem znacznej toksyczności, ograniczając ją do młodszych pacjentów w dobrym stanie ogólnym.

   Chociaż te kombinacje chemioterapii zapewniają przewagę przeżycia w porównaniu z gemcytabiną, ich stosowanie jest ograniczone do kohorty pacjentów zdolnych i chętnych do tolerowania dodatkowej toksyczności. Rak trzustki jest często związany z:

   (i) rosnący wiek; (ii) choroby współistniejące (na przykład cukrzyca, która, jeśli jest powiązana z neuropatią obwodową, może ograniczać bezpieczne podawanie leków neurotoksycznych, takich jak oksaliplatyna i nab-paklitaksel); (iii) objawy, które negatywnie wpływają na stan sprawności; (iv) niedrożność dróg żółciowych wymagająca stentowania, z towarzyszącym ryzykiem posocznicy i zaburzeniami metabolizmu leków.

   Dlatego dla dużej części pacjentów gemcytabina w monoterapii pozostaje odpowiednim standardem chemioterapii. Ta grupa chorych wymaga skuteczniejszego i lepiej tolerowanego leczenia.

   Badanie jest prowadzone w celu sprawdzenia, czy acelaryna zapewnia poprawę przeżycia całkowitego w porównaniu z gemcytabiną. Jest to kluczowe badanie w tym wskazaniu i będzie stanowiło przełomowe dane dotyczące dodatkowych korzyści ze stosowania acelaryny w raku trzustki.

   Monoterapia gemcytabiną, ramię kontrolne, pozostaje standardem postępowania w tej chorobie. Jedynymi metodami leczenia, które wykazały lepsze wyniki w porównaniu z gemcytabiną, są Folfirinox i nab-paklitaksel w połączeniu z gemcytabiną. Jednak stosowanie tych schematów u dużej części pacjentów z rakiem trzustki jest ograniczone przez możliwość znacznej toksyczności.

   Acelarin (NUC-1031) jest pierwszym w swojej klasie analogiem nukleotydu, który wykorzystuje nowatorską technologię amidofosforanów do pokonania kluczowych mechanizmów oporności na raka związanych z gemcytabiną.

   Acelaryna jest syntetyzowana jako wstępnie aktywowana cząsteczka zawierająca jedną zabezpieczoną grupę fosforanową, zwaną motywem fosforamidanowym, co daje kilka potencjalnych zalet temu nowemu czynnikowi w porównaniu z gemcytabiną:

   • Acelarin (NUC-1031) pokonuje zależność od transporterów nukleozydów, aby przejść przez błonę komórkową w celu skutecznego wychwytu przez komórki rakowe.
   • Acelarin (NUC-1031) przedstawia komórce już częściowo aktywowaną (monofosforanową) postać nukleozydu, eliminując w ten sposób potrzebę ograniczającej szybkość początkowej aktywacji kinazy.
   • Acelaryna (NUC-1031) jest chroniona przed rozpadem enzymatycznym (zwłaszcza przez deaminazy i fosforylazy), co skutkuje większą stabilnością i ograniczeniem wytwarzania toksycznych metabolitów.

   Kliniczne znaczenie tych mechanizmów oporności zostało dobrze udokumentowane.

   Wiele aktywnych transporterów nukleozydów zlokalizowanych w błonie komórkowej przeprowadza transport analogów nukleozydów, takich jak gemcytabina, do wnętrza komórek. Ludzki równoważny transporter nukleozydów, hENT1, pośredniczy w większości wychwytu gemcytabiny. Oczekuje się zatem, że komórki z niedoborem hENT1 są wysoce oporne na gemcytabinę (Achiwa i in., Cancer Sci. 2004).

   Niedobór transportu nukleozydów jest ważnym czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na gemcytabinę u pacjentów z chorobą nowotworową. Spratlin i wsp. wykazali, że obecność transporterów nukleozydów koreluje z poprawą odpowiedzi na gemcytabinę i OS u pacjentów z rakiem trzustki (Spratlin i wsp. Clin Cancer Res. 2004). Pacjenci z ekspresją hENT1 mieli medianę przeżycia 13 miesięcy w porównaniu z zaledwie 4 miesiącami u pacjentów z niewielką aktywnością hENT1 lub bez niej.

   Wykazano, że acelaryna przezwycięża potrzebę aktywnego transportu hENT1, aby dostać się do komórek nowotworowych. Większa lipofilowość pozwala acelarynie przenikać przez błonę komórkową niezależnie od transporterów nukleozydów.

   Aby stać się aktywnymi, analogi nukleozydów wymagają kolejnych etapów fosforylacji w komórkach nowotworowych. Niedobór dCK jest często opisywaną postacią wrodzonej i nabytej oporności in vitro i in vivo na gemcytabinę. Acelaryna jest syntetyzowana jako środek monofosforanowy i jako taka omija etap ograniczający szybkość aktywacji zależnej od kinazy.

   Acelaryna zawiera ugrupowanie fosforoamidanowe na węglu 5' rybozy, które chroni związek przed deaminacją (Slusarczyk i wsp. J Med Chem 2014), co może zapewniać znaczne korzyści w zakresie przeżywalności i korzystniejszy profil bezpieczeństwa (Ghazali i wsp. JCO 322:5s, 2014 ).

   Planowane jest wykonanie tego badania w około 40 ośrodkach w Wielkiej Brytanii z dodatkowymi ośrodkami w Europie i USA z ośrodkiem określonym jako podstawowa instytucja badacza klinicznego. Rekrutacja będzie miała charakter konkurencyjny, a 328 pacjentów zostanie zrandomizowanych w stosunku 1:1.

   Randomizacja będzie stratyfikowana według stanu sprawności wg ECOG (PS) (0/1 vs 2).

   Wyjściowa radiologiczna ocena choroby zostanie przeprowadzona w ciągu 28 dni przed pierwszym leczeniem, a pierwsze leczenie zostanie przeprowadzone w ciągu 8 dni od randomizacji lub najwcześniejszej procedury przesiewowej, np. próbki krwi, tomografia komputerowa, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, w następujący sposób:

   Ramię A (ramię eksperymentalne): Acelarin (NUC-1031)

   Acelarin: 825 mg/m2 podawane dożylnie przez 15 do 30 minut w dniach 1, 8 i 15 28-dniowego cyklu

   Ramię B (standardowe ramię terapeutyczne): gemcytabina

   Gemcytabina: 1000 mg/m2 pc. podawane dożylnie w 30-minutowym wlewie w dniach 1, 8 i 15 28-dniowego cyklu

   Pacjenci będą przyjmowani co tydzień w okresie aktywnego leczenia i będą leczeni do czasu progresji choroby. Po zakończeniu terapii wizyta kończąca terapię musi odbyć się w ciągu 7 dni od podjęcia decyzji o zaprzestaniu wszelkiej terapii. Musi to być pełna ocena składająca się z badania fizykalnego, stanu sprawności, EKG, profilu hematologicznego i chemicznego oraz oceny toksyczności/AE, po czym następna kontrola będzie następować co 12 tygodni. Tomografia komputerowa klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy będzie wykonywana podczas badania przesiewowego, a następnie co 12 tygodni, aż do progresji choroby zgodnie z RECIST 1.1.

   Żadne dalsze leczenie przeciwnowotworowe nie zostanie rozpoczęte do czasu progresji choroby. Informacje o zdarzeniach niepożądanych będą gromadzone przez co najmniej 30 dni po podaniu ostatniej dawki badanej terapii lub do czasu ustąpienia, ustabilizowania się lub uznania wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z badaną terapią lub do momentu uznania ich za nieodwracalne. W tym momencie należy przeprowadzić 30-dniową kontrolę bezpieczeństwa.

   Badanie kliniczne fazy I/II ustaliło RP2D i schemat podawania Acelarin na poziomie 825 mg/m2 podawanego dożylnie w dniach 1, 8 i 15 28-dniowego cyklu. Zaobserwowano dwie toksyczności ograniczające dawkę (zapalenie transaminitis stopnia 3 przy dawce 725 mg/m2 pc. i małopłytkowość stopnia 4 przy dawce 750 mg/m2 pc.). Poza tym leczenie było dobrze tolerowane bez nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia niepożądane były na ogół łagodne do umiarkowanych, a najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 1. i 2. były niedokrwistość, zmęczenie, zapalenie transaminowe i trombocytopenia. Tylko u trzech pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 4.: małopłytkowość, hipomagnezemia i posocznica.

   Zostaną również wprowadzone następujące środki ostrożności:

   • Ocena pełnej morfologii krwi, czynności nerek i wątroby zostanie przeprowadzona przed każdym podaniem Acelarin.
   • Wystąpienie toksyczności hematologicznej, w tym neutropenii i trombocytopenii, które wymaga dostosowania dawki, wyszczególniono w protokole.
   • Nie jest znany wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na acelarynę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego udział w badaniu jest ograniczony do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min.
   • Acelaryny nie należy podawać kobietom w ciąży. U wszystkich kobiet w wieku rozrodczym przed podaniem preparatu Acelarin należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego.
   • Nie jest znane antidotum na acelarynę, a leczenie działań niepożądanych związanych z jej stosowaniem powinno dotyczyć podstawowych objawów niepożądanych.
   • Ponieważ Acelarin będzie rekonstytuowany w specjalistycznych aptekach onkologicznych i podawany we wstrzyknięciach dożylnych przez doświadczone pielęgniarki przeszkolone w chemioterapii, przedawkowanie jest uważane za wysoce nieprawdopodobne. Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania Acelarin. W przypadku przedawkowania terapię można przerwać, a wszelkie działania niepożądane leczyć objawowo.

   Ocena pełnej morfologii krwi, czynności nerek i wątroby zostanie przeprowadzona przed każdym podaniem gemcytabiny.

   Wystąpienie toksyczności hematologicznej, w tym neutropenii i trombocytopenii, które wymaga dostosowania dawki, wyszczególniono w protokole.