Acelarin førstelinje randomisert bukspyttkjertelstudie (ACELARATE)

Bukspyttkjertelkreft er fortsatt den mest dødelige av solide svulster, med liten fremgang for å forbedre pasientresultatene de siste 30 årene med forskning. Forekomsten i Storbritannia er omtrent 9 000 nye tilfeller per år, og med en 5 års overlevelse på bare 3 %, er dødeligheten omtrentlig insidens. Disse dystre resultatene gjenspeiler:

1. Avansert stadium ved presentasjon slik at bare et mindretall av pasientene er egnet for kirurgi med kurativ hensikt;
2. Høye forekomster av tilbakefall selv hos de som gjennomgår radikal kirurgi;

3. Begrenset effekt av systemiske terapier.

   Inntil nylig var bærebjelken i systemisk terapi for avansert kreft i bukspyttkjertelen gemcitabin, basert på den pivotale studien i 1997 av Burris et al., som rapporterte en overlevelse og klinisk fordel sammenlignet med 5-FU. Imidlertid er denne fordelen beskjeden med median og 1-års overlevelse på henholdsvis ca. 6 måneder og 20 % for pasienter med metastatisk sykdom. Kombinasjonskjemoterapi har vist mer lovende resultater, men på bekostning av betydelig toksisitet som begrenser dette til yngre pasienter med god prestasjonsstatus.

   Selv om disse kjemoterapikombinasjonene gir en overlevelsesfordel fremfor gemcitabin, er bruken begrenset til en gruppe pasienter som er i stand til og villige til å tolerere ytterligere toksisitet. Bukspyttkjertelkreft er ofte assosiert med:

   (i) økende alder; (ii) komorbiditeter (for eksempel diabetes mellitus som, hvis assosiert med perifer nevropati, kan begrense sikker administrering av nevrotoksiske legemidler som oksaliplatin og nab-paklitaksel); (iii) symptomer som negativt påvirker ytelsesstatus; (iv) biliær obstruksjon som krever stenting, med tilhørende risiko for sepsis og nedsatt legemiddelmetabolisme.

   For en stor andel av pasientene forblir gemcitabin med enkeltmiddel en passende standard kjemoterapi. For denne pasientgruppen kreves mer effektiv og bedre tolerert behandling.

   Studien utføres for å undersøke om Acelarin gir forbedring i total overlevelse sammenlignet med gemcitabin. Dette er en sentral studie for denne indikasjonen og vil representere landemerkedata for om det er ytterligere fordeler med Acelarin ved kreft i bukspyttkjertelen.

   Gemcitabin monoterapi, kontrollarmen, er fortsatt en standard behandling ved denne sykdommen. De eneste behandlingene som har vist forbedret resultat i forhold til gemcitabin er Folfirinox og nab-paklitaksel i kombinasjon med gemcitabin. Imidlertid er bruken av disse regimene til en stor andel av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen begrenset av potensialet for betydelig toksisitet.

   Acelarin (NUC-1031) er en førsteklasses nukleotidanalog, som bruker ny fosforamidatteknologi for å overvinne de viktigste kreftresistensmekanismene assosiert med gemcitabin.

   Acelarin er syntetisert som et forhåndsaktivert molekyl som bærer en beskyttet fosfatgruppe, kalt fosforamidatmotivet, og gir flere potensielle fordeler til dette nye midlet fremfor gemcitabin:

   • Acelarin (NUC-1031) overvinner avhengigheten av nukleosidtransportører for å krysse cellemembranen for effektivt opptak av kreftcellene.
   • Acelarin (NUC-1031) presenterer cellen med en allerede delvis aktivert (monofosfat) form av nukleosidet, og eliminerer dermed behovet for den hastighetsbegrensende initiale kinaseaktiveringen.
   • Acelarin (NUC-1031) er beskyttet mot enzymatisk nedbrytning (spesielt av deaminaser og fosforylaser) som resulterer i større stabilitet og en reduksjon i dannelsen av giftige metabolitter.

   Den kliniske relevansen av disse resistensmekanismene er godt dokumentert.

   Flere aktive nukleosidtransportører lokalisert i cellemembranen utfører transporten av nukleosidanaloger, slik som gemcitabin, inn i cellene. Den humane ekvilibrative nukleosidtransportøren, hENT1, formidler mesteparten av gemcitabinopptaket. Det forventes derfor at hENT1-mangelfulle celler er svært resistente mot gemcitabin (Achiwa et al., Cancer Sci. 2004).

   Nukleosidtransportmangel er en viktig prediktiv faktor for gemcitabinrespons hos pasienter med kreft. Spratlin et al., demonstrerte at tilstedeværelsen av nukleosidtransportører korrelerte med forbedret respons på gemcitabin og OS hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen (Spratlin et al. Clin Cancer Res. 2004). Pasienter som uttrykte hENT1 hadde en median overlevelse på 13 måneder sammenlignet med bare 4 måneder hos pasienter med liten eller ingen hENT1-aktivitet.

   Acelarin har vist seg å overvinne behovet for aktiv hENT1-transport for å komme inn i kreftcellene. Den større lipofilisiteten gjør at Acelarin kan krysse cellemembranen uavhengig av nukleosidtransportører.

   For å bli aktive krever nukleosidanaloger sekvensielle trinn med fosforylering i kreftcellene. Mangel på dCK er en ofte beskrevet form for in vitro og in vivo iboende så vel som ervervet resistens mot gemcitabin. Acelarin syntetiseres som et monofosfatmiddel og har som sådan forbigått det hastighetsbegrensende trinnet for kinaseavhengig aktivering.

   Acelarin har en fosforamidatdel på ribose 5'-karbon, som beskytter forbindelsen mot deaminering (Slusarczyk et al. J. Med Chem 2014), noe som kan gi betydelige overlevelsesfordeler og en mer gunstig sikkerhetsprofil (Ghazali et al. JCO 322:5s, 2014). ).

   Det er planlagt å utføre denne studien i omtrent 40 britiske sentre med ytterligere sentre i Europa og USA med et senter definert som den primære institusjonen til den kliniske etterforskeren. Rekrutteringen vil være konkurransedyktig og 328 pasienter vil bli randomisert på en 1:1-måte.

   Randomisering vil bli stratifisert etter ECOG-ytelsesstatus (PS) (0/1 mot 2).

   Baseline radiografisk vurdering av sykdom vil bli utført innen 28 dager før første behandling og første behandling vil bli levert innen 8 dager etter randomisering eller den tidligste screeningprosedyren, f.eks. blodprøver, CT-skanning, avhengig av hva som kommer først som følger:

   Arm A (eksperimentell arm): Acelarin (NUC-1031)

   Acelarin: 825 mg/m2 administrert intravenøst ​​over 15 til 30 minutter på dag 1, 8 og 15 i en 28-dagers syklus

   Arm B (standard terapeutisk arm): Gemcitabin

   Gemcitabin: 1000 mg/m2 administrert intravenøst ​​som en 30 minutters infusjon på dag 1, 8 og 15 i en 28-dagers syklus

   Pasienter vil bli sett på ukentlig basis i løpet av den tiden de er på aktiv behandling og vil bli behandlet inntil sykdomsprogresjon. Ved avsluttet terapi må et behandlingssluttbesøk gjennomføres innen 7 dager etter at beslutningen er tatt om å avbryte all terapi. Dette må være en fullstendig vurdering bestående av fysisk undersøkelse, ytelsesstatus, EKG, hematologi og kjemiprofil og toksisitet/AE-vurderinger, hvoretter oppfølging vil skje hver 12. uke. CT-skanninger av bryst, mage og bekken vil finne sted ved screening og deretter hver 12. uke frem til sykdomsprogresjon i henhold til RECIST 1.1.

   Ingen ytterligere antitumorbehandling vil bli initiert før sykdomsprogresjon. Bivirkningsinformasjon vil bli samlet inn til minst 30 dager etter siste dose av studieterapien er administrert eller til alle studieterapirelaterte bivirkninger har forsvunnet, stabilisert eller blitt ansett som irreversible og en 30 dagers sikkerhetsoppfølging bør utføres på dette tidspunktet.

   En klinisk fase I/II studie har etablert RP2D og tidsplan for Acelarin som 825 mg/m2 administrert intravenøst ​​på dag 1, 8 og 15 av en 28-dagers syklus. To dosebegrensende toksisiteter ble observert (grad 3 transaminitt ved 725 mg/m2 og grad 4 trombocytopeni ved 750 mg/m2). Ellers ble behandlingen godt tolerert uten uventede bivirkninger. Bivirkningene var generelt milde til moderate, og de vanligste grad 1 og 2 bivirkningene var anemi, fatigue, transaminitt og trombocytopeni. Bare tre pasienter opplevde grad 4 AE: trombocytopeni, hypomagnesemi og sepsis.

   Følgende forholdsregler vil også bli iverksatt:

   • Vurdering av full blodtelling, nyrefunksjon og leverfunksjon vil bli gjort før hver administrering av Acelarin.
   • Forekomsten av hematologisk toksisitet inkludert nøytropeni og trombocytopeni som krever dosejustering er spesifisert i protokollen.
   • Effekten av nedsatt nyrefunksjon på eksponering for Acelarin hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er ikke kjent. Derfor er studiestart begrenset til pasienter med kreatininclearance ≥ 30 ml/minutt.
   • Acelarin bør ikke gis til gravide kvinner. En negativ graviditetstest bør bekreftes før administrering av Acelarin for alle kvinner i fertil alder.
   • Det er ingen kjent motgift for Acelarin, og behandling av bivirkninger forbundet med bruken bør være for de underliggende uønskede symptomene.
   • Siden Acelarin vil rekonstitueres i spesialistapotek og administreres av erfarne kjemoterapi-trente sykepleiere via intravenøs injeksjon, anses overdosering å være svært usannsynlig. Det finnes ingen spesifikk behandling for en overdose av Acelarin. Ved overdosering kan behandlingen avbrytes og eventuelle bivirkninger behandles symptomatisk.

   Vurdering av full blodtelling, nyrefunksjon og leverfunksjon vil bli gjort før hver administrering av gemcitabin.

   Forekomsten av hematologisk toksisitet inkludert nøytropeni og trombocytopeni som krever dosejustering er spesifisert i protokollen.