Acelarin Estudo Pancreático Randomizado de Primeira Linha (ACELARATE)

O câncer de pâncreas continua sendo o mais letal dos tumores sólidos, com pouco progresso sendo feito para melhorar os resultados dos pacientes nos últimos 30 anos de pesquisa. A incidência no Reino Unido é de aproximadamente 9.000 novos casos por ano e, com uma sobrevida de 5 anos permanecendo em apenas 3%, a mortalidade se aproxima da incidência. Esses resultados sombrios refletem:

1. Estágio avançado na apresentação, de modo que apenas uma minoria de pacientes é adequada para cirurgia com intenção curativa;
2. Altas taxas de recorrência mesmo em cirurgias radicais;

3. Eficácia limitada de terapias sistêmicas.

   Até recentemente, o pilar da terapia sistêmica para o câncer pancreático avançado era a gencitabina, com base no estudo fundamental de 1997 por Burris et al., relatando uma sobrevida e benefício clínico quando comparado com o 5-FU. No entanto, esse benefício é modesto, com sobrevida média e de 1 ano de aproximadamente 6 meses e 20%, respectivamente, para pacientes com doença metastática. A quimioterapia combinada mostrou resultados mais promissores, mas à custa de toxicidade significativa, limitando isso a pacientes mais jovens com bom status de desempenho.

   Embora essas combinações de quimioterapia confiram uma vantagem de sobrevida em relação à gencitabina, seu uso é restrito a um grupo de pacientes capazes e dispostos a tolerar toxicidade adicional. O câncer de pâncreas é comumente associado a:

   (i) aumento da idade; (ii) comorbilidades (por exemplo, diabetes mellitus que, se associada a neuropatia periférica, pode limitar a administração segura de fármacos neurotóxicos como a oxaliplatina e o nab-paclitaxel); (iii) sintomas que impactam negativamente no estado de desempenho; (iv) obstrução biliar que requer colocação de stent, com riscos associados de sepse e metabolismo prejudicado de drogas.

   Assim, para uma grande proporção de pacientes, a gencitabina como agente único continua sendo uma quimioterapia padrão apropriada. Para esse grupo de pacientes, é necessário um tratamento mais eficaz e melhor tolerado.

   O estudo está sendo realizado para investigar se o Acelarin melhora a sobrevida global em comparação com a gencitabina. Este é um estudo fundamental nesta indicação e representará os dados de referência para saber se há benefício adicional de Acelarin no câncer pancreático.

   A monoterapia com gencitabina, o braço de controle, continua sendo um padrão de tratamento nesta doença. Os únicos tratamentos que mostraram resultados melhores em relação à gencitabina são Folfirinox e nab-paclitaxel em combinação com gencitabina. No entanto, a aplicação desses regimes a uma grande proporção de pacientes com câncer pancreático é limitada pelo potencial de toxicidades significativas.

   Acelarin (NUC-1031) é um análogo de nucleotídeo de primeira classe, que usa uma nova tecnologia de fosforamidato para superar os principais mecanismos de resistência ao câncer associados à gencitabina.

   A acelarina é sintetizada como uma molécula pré-ativada contendo um grupo fosfato protegido, denominado motivo fosforamidato, conferindo várias vantagens potenciais a esse novo agente sobre a gencitabina:

   • Acelarin (NUC-1031) supera a dependência de transportadores de nucleosídeos para atravessar a membrana celular para absorção efetiva pelas células cancerígenas.
   • A acelarina (NUC-1031) apresenta à célula uma forma já parcialmente ativada (monofosfato) do nucleosídeo, eliminando assim a necessidade da ativação inicial da quinase limitante da velocidade.
   • A acelarina (NUC-1031) é protegida da degradação enzimática (especialmente por desaminases e fosforilases), resultando em maior estabilidade e redução na geração de metabólitos tóxicos.

   A relevância clínica desses mecanismos de resistência foi bem documentada.

   Múltiplos transportadores ativos de nucleosídeos localizados na membrana celular realizam o transporte de análogos de nucleosídeos, como a gencitabina, para dentro das células. O transportador de nucleosídeos de equilíbrio humano, hENT1, medeia a maior parte da absorção de gencitabina. Portanto, espera-se que as células deficientes em hENT1 sejam altamente resistentes à gencitabina (Achiwa et al., Cancer Sci. 2004).

   A deficiência no transporte de nucleosídeos é um fator preditivo importante para a resposta à gencitabina em pacientes com câncer. Spratlin et al., demonstraram que a presença de transportadores de nucleosídeos correlacionada com resposta melhorada à gencitabina e OS em pacientes com câncer pancreático (Spratlin et al Clin Cancer Res. 2004). Os pacientes que expressam hENT1 tiveram uma sobrevida média de 13 meses em comparação com apenas 4 meses em pacientes com pouca ou nenhuma atividade de hENT1.

   Demonstrou-se que a acelarina supera a necessidade de transporte ativo hENT1 para entrar nas células cancerígenas. A maior lipofilicidade permite que a Acelarina atravesse a membrana celular independentemente dos transportadores de nucleosídeos.

   Para se tornarem ativos, os análogos de nucleosídeos requerem etapas sequenciais de fosforilação dentro das células cancerígenas. A deficiência em dCK é uma forma frequentemente descrita de resistência in-vitro e in-vivo inerente, bem como adquirida, à gencitabina. A acelarina é sintetizada como um agente monofosfato e, como tal, ultrapassou a etapa limitante da velocidade da ativação dependente da quinase.

   A acelarina carrega uma porção fosforamidato no carbono 5' da ribose, que protege o composto da desaminação (Slusarczyk et al J Med Chem 2014), o que pode conferir vantagens de sobrevivência consideráveis ​​e um perfil de segurança mais favorável (Ghazali et al JCO 322:5s, 2014 ).

   Está planejado realizar este estudo em aproximadamente 40 centros do Reino Unido com centros adicionais na Europa e nos EUA com um centro definido como a instituição primária do investigador clínico. O recrutamento será competitivo e 328 pacientes serão randomizados na proporção de 1:1.

   A randomização será estratificada por status de desempenho ECOG (PS) (0/1 vs 2).

   A avaliação radiográfica da linha de base da doença será realizada dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento e o primeiro tratamento será administrado dentro de 8 dias após a randomização ou o primeiro procedimento de triagem, por ex. amostras de sangue, tomografia computadorizada, o que ocorrer primeiro, como segue:

   Braço A (braço experimental): Acelarin (NUC-1031)

   Acelarin: 825 mg/m2 administrado por via intravenosa durante 15 a 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias

   Braço B (braço terapêutico padrão): Gemcitabina

   Gencitabina: 1000mg/m2 administrado por via intravenosa como uma infusão de 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias

   Os pacientes serão vistos semanalmente durante o tempo em que estiverem em tratamento ativo e serão tratados até a progressão da doença. Ao término da terapia, uma visita de fim de terapia deve ser concluída dentro de 7 dias após a decisão de descontinuar toda a terapia. Esta deve ser uma avaliação completa que consiste em exame físico, Status de desempenho, ECG, perfil hematológico e químico e avaliações de toxicidade/AE, após o que o acompanhamento ocorrerá a cada 12 semanas. As tomografias computadorizadas do tórax, abdômen e pelve serão realizadas na triagem e, a partir de então, a cada 12 semanas até a progressão da doença conforme RECIST 1.1.

   Nenhum outro tratamento antitumoral será iniciado até a progressão da doença. As informações de EA serão coletadas até pelo menos 30 dias após a administração da última dose da terapia do estudo ou até que todos os EAs relacionados à terapia do estudo tenham sido resolvidos, estabilizados ou considerados irreversíveis e um acompanhamento de segurança de 30 dias deve ser realizado neste momento.

   Um estudo clínico de fase I/II estabeleceu o RP2D e o cronograma para Acelarin como 825 mg/m2 administrado por via intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. Foram observadas duas toxicidades limitantes da dose (transaminite de grau 3 a 725 mg/m2 e trombocitopenia de grau 4 a 750 mg/m2). Caso contrário, o tratamento foi bem tolerado sem eventos adversos inesperados. Os eventos adversos foram geralmente leves a moderados, sendo os EAs de grau 1 e 2 mais comuns anemia, fadiga, transaminite e trombocitopenia. Apenas três pacientes apresentaram EAs de grau 4: trombocitopenia, hipomagnesemia e sepse.

   Também serão implementadas as seguintes medidas de precaução:

   • A avaliação do hemograma completo, função renal e função hepática será feita antes de cada administração de Acelarin.
   • A ocorrência de toxicidade hematológica, incluindo neutropenia e trombocitopenia, que requer ajuste de dose, é especificada no protocolo.
   • O efeito da insuficiência renal na exposição a Acelarin em pacientes com insuficiência renal não é conhecido. Portanto, a entrada no estudo é restrita a pacientes com depuração de creatinina ≥ 30mL/minuto.
   • Acelarin não deve ser administrado a mulheres grávidas. Um teste de gravidez negativo deve ser confirmado antes da administração de Acelarin para todas as mulheres em idade reprodutiva.
   • Não há antídoto conhecido para Acelarin, e o tratamento de EAs associados ao seu uso deve ser para os sintomas adversos subjacentes.
   • Uma vez que Acelarin será reconstituído em farmácias especializadas em oncologia e administrado por enfermeiras experientes treinadas em quimioterapia por meio de injeção intravenosa, a superdose é considerada altamente improvável. Não há tratamento específico para superdosagem de Acelarin. Em caso de sobredosagem, a terapêutica pode ser interrompida e quaisquer reações adversas tratadas sintomaticamente.

   A avaliação do hemograma completo, função renal e função hepática será feita antes de cada administração de gencitabina.

   A ocorrência de toxicidade hematológica, incluindo neutropenia e trombocitopenia, que requer ajuste de dose, é especificada no protocolo.