Acelarin First Line satunnaistettu haimatutkimus (ACELARATE)

Haimasyöpä on edelleen tappavin kiinteistä kasvaimista, ja potilastulosten parantamisessa on edistytty vain vähän viimeisten 30 vuoden tutkimusten aikana. Yhdistyneessä kuningaskunnassa ilmaantuvuus on noin 9 000 uutta tapausta vuodessa, ja 5 vuoden eloonjäämisajan ollessa vain 3 %, kuolleisuus on suunnilleen ilmaantuvuus. Nämä surkeat tulokset heijastavat:

1. Edistynyt esittelyvaihe niin, että vain pieni osa potilaista sopii leikkaukseen parantavalla tarkoituksella;
2. Korkea uusiutumisaste jopa niillä, joille tehdään radikaali leikkaus;

3. Systeemisten hoitojen rajoitettu teho.

   Viime aikoihin asti pitkälle edenneen haimasyövän systeemisen terapian perustana oli gemsitabiini, joka perustui Burrisin et al.:n vuonna 1997 tekemään keskeiseen tutkimukseen, joka raportoi eloonjäämisestä ja kliinisestä hyödystä verrattuna 5-FU:han. Tämä hyöty on kuitenkin vaatimaton, sillä mediaani ja 1 vuoden eloonjäämisaika on noin 6 kuukautta ja 20 % potilailla, joilla on metastaattinen sairaus. Yhdistelmäkemoterapia on osoittanut lupaavampia tuloksia, mutta merkittävän toksisuuden kustannuksella, mikä rajoittaa tämän nuoremmille potilaille, joilla on hyvä suorituskyky.

   Vaikka nämä kemoterapiayhdistelmät antavat eloonjäämisedun gemsitabiiniin verrattuna, niiden käyttö rajoittuu potilaiden joukkoon, joka kykenee ja haluaa sietää lisätoksisuutta. Haimasyöpään liittyy yleensä:

   i) iän lisääntyminen; (ii) rinnakkaissairaudet (esimerkiksi diabetes mellitus, joka, jos se liittyy perifeeriseen neuropatiaan, voi rajoittaa neurotoksisten lääkkeiden, kuten oksaliplatiinin ja nab-paklitakselin, turvallista antoa); (iii) oireet, jotka vaikuttavat negatiivisesti suoritustasoon; (iv) stentointia vaativa sapen tukos, johon liittyy sepsiksen ja lääkeaineenvaihdunnan heikkenemisen riski.

   Siten suurelle osalle potilaista yksittäinen gemsitabiini on edelleen sopiva standardi kemoterapia. Tämä potilasryhmä tarvitsee tehokkaampaa ja paremmin siedettyä hoitoa.

   Tutkimuksessa selvitetään, parantaako Acelarin kokonaiseloonjäämistä gemsitabiiniin verrattuna. Tämä on keskeinen tutkimus tässä käyttöaiheessa ja edustaa maamerkkitietoja siitä, onko Acelarinilla lisähyötyä haimasyövän hoidossa.

   Gemsitabiinimonoterapia, kontrolliryhmä, on edelleen tämän taudin hoidon standardi. Ainoat hoidot, jotka ovat osoittaneet parempaa tulosta gemsitabiiniin verrattuna, ovat Folfirinox ja nab-paklitakseli yhdessä gemsitabiinin kanssa. Näiden hoito-ohjelmien soveltamista suureen osaan haimasyöpäpotilaista rajoittaa kuitenkin merkittävien toksisuuksien mahdollisuus.

   Acelarin (NUC-1031) on luokkansa ensimmäinen nukleotidianalogi, joka käyttää uutta fosforamidaattiteknologiaa voittaakseen keskeiset gemsitabiiniin liittyvät syöpäresistenssimekanismit.

   Acelariini syntetisoidaan esiaktivoituna molekyylinä, jossa on yksi suojattu fosfaattiryhmä, jota kutsutaan fosforamidaattimotiiviksi, mikä antaa tälle uudelle aineelle useita mahdollisia etuja gemsitabiiniin verrattuna:

   • Acelarin (NUC-1031) voittaa riippuvuuden nukleosidikuljettajista solukalvon läpäisemiseksi syöpäsolujen tehokkaan oton mahdollistamiseksi.
   • Acelarin (NUC-1031) esittelee solulle jo osittain aktivoituneen (monofosfaatti) nukleosidin muodon, jolloin vältetään nopeutta rajoittavan kinaasin alkuaktivaation tarve.
   • Acelarin (NUC-1031) on suojattu entsymaattiselta hajoamiselta (erityisesti deaminaasien ja fosforylaasien vaikutuksesta), mikä johtaa parempaan stabiilisuuteen ja vähentää myrkyllisten metaboliittien muodostumista.

   Näiden resistenssimekanismien kliininen merkitys on dokumentoitu hyvin.

   Useat solukalvossa sijaitsevat aktiiviset nukleosidikuljettajat kuljettavat nukleosidianalogeja, kuten gemsitabiinia, soluihin. Ihmisen tasapainotteleva nukleosidikuljetusaine, hENT1, välittää suurimman osan gemsitabiinin sisäänotosta. Siksi odotetaan, että hENT1-puutteiset solut ovat erittäin resistenttejä gemsitabiinille (Achiwa et ai., Cancer Sci. 2004).

   Nukleosidien kuljetuksen puute on tärkeä ennustava tekijä gemsitabiinivasteessa syöpäpotilailla. Spratlin ym., osoittivat, että nukleosidikuljettajien läsnäolo korreloi parantuneen vasteen kanssa gemsitabiinille ja OS:lle potilailla, joilla on haimasyöpä (Spratlin et ai., Clin Cancer Res. 2004). HENT1:tä ilmentävien potilaiden eloonjäämisajan mediaani oli 13 kuukautta verrattuna vain 4 kuukauteen potilailla, joilla oli vähän tai ei ollenkaan hENT1-aktiivisuutta.

   Acelarinin on osoitettu voittavan hENT1:n aktiivisen kuljetuksen tarpeen päästäkseen syöpäsoluihin. Suurempi lipofiilisyys sallii Acelarinin läpäistä solukalvon nukleosidinkuljettajista riippumatta.

   Aktivoituakseen nukleosidianalogit vaativat peräkkäisiä fosforylaatiovaiheita syöpäsoluissa. dCK:n puutos on usein kuvattu muoto in vitro ja in vivo sekä luontaisesta että hankitusta resistenssistä gemsitabiinille. Acelariini syntetisoidaan monofosfaattiaineena, ja sellaisenaan se on ohittanut kinaasiriippuvaisen aktivaation nopeutta rajoittavan vaiheen.

   Acelarinin riboosin 5'-hiilessä on fosforamidaattiosa, joka suojaa yhdistettä deaminaatiolta (Slusarczyk et al J Med Chem 2014), mikä voi tarjota huomattavia selviytymisetuja ja edullisemman turvallisuusprofiilin (Ghazali et al JCO 322:5s, 2014). ).

   Tämä tutkimus on tarkoitus suorittaa noin 40:ssä Ison-Britannian keskuksessa sekä muita keskuksia Euroopassa ja Yhdysvalloissa, ja keskus on määritelty kliinisen tutkijan ensisijaiseksi laitokseksi. Rekrytointi on kilpailullista ja 328 potilasta satunnaistetaan suhteessa 1:1.

   Satunnaistaminen ositetaan ECOG-suorituskyvyn tilan (PS) mukaan (0/1 vs 2).

   Sairauden radiografinen perusarviointi tehdään 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa ja ensimmäinen hoito suoritetaan 8 päivän sisällä satunnaistamisesta tai aikaisimmasta seulontatoimenpiteestä, esim. verinäytteet, CT-skannaus sen mukaan, kumpi on aikaisempi seuraavasti:

   Käsivarsi A (kokeellinen käsivarsi): Acelarin (NUC-1031)

   Acelarin: 825 mg/m2 laskimoon 15-30 minuutin aikana 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15

   Haara B (tavallinen terapeuttinen haara): Gemsitabiini

   Gemsitabiini: 1000 mg/m2 laskimoon 30 minuutin infuusiona 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15

   Potilaita nähdään viikoittain aktiivisen hoidon aikana ja heitä hoidetaan taudin etenemiseen saakka. Hoidon päätyttyä hoidon lopetuskäynti on suoritettava 7 päivän kuluessa siitä, kun päätös kaiken hoidon lopettamisesta on tehty. Tämän on oltava täydellinen arviointi, joka sisältää fyysisen tutkimuksen, suorituskyvyn tilan, EKG:n, hematologisen ja kemiallisen profiilin sekä toksisuus-/AE-arvioinnit, minkä jälkeen seuranta suoritetaan 12 viikon välein. Rintakehän, vatsan ja lantion CT-skannaukset tehdään seulonnan yhteydessä ja sen jälkeen 12 viikon välein taudin etenemiseen asti RECIST 1.1:n mukaisesti.

   Tuumorin vastaista hoitoa ei aloiteta ennen kuin tauti etenee. AE-tietoja kerätään vähintään 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen tai kunnes kaikki tutkimushoitoon liittyvät haittavaikutukset ovat hävinneet, vakiintuneet tai katsottu peruuttamattomiksi, ja tässä vaiheessa on suoritettava 30 päivän turvallisuusseuranta.

   Vaiheen I/II kliininen tutkimus on vahvistanut Acelarinin RP2D:n ja aikataulun 825 mg/m2 laskimoon 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15. Kaksi annosta rajoittavaa toksisuutta havaittiin (asteen 3 transaminiitti annoksella 725 mg/m2 ja asteen 4 trombosytopenia annoksella 750 mg/m2). Muuten hoito oli hyvin siedetty ilman odottamattomia haittavaikutuksia. Haittatapahtumat olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia, ja yleisimmät asteen 1 ja 2 haittavaikutukset olivat anemia, väsymys, transaminiitti ja trombosytopenia. Vain kolmella potilaalla esiintyi asteen 4 haittavaikutuksia: trombosytopenia, hypomagnesemia ja sepsis.

   Myös seuraavat varotoimenpiteet otetaan käyttöön:

   • Täysi verenkuva, munuaisten toiminta ja maksan toiminta arvioidaan ennen jokaista Acelarin-antoa.
   • Hematologisen toksisuuden, mukaan lukien neutropenia ja trombosytopenia, jotka edellyttävät annoksen muuttamista, esiintyminen on määritelty protokollassa.
   • Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta Acelarin-altistukseen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ei tunneta. Siksi tutkimukseen voi osallistua vain potilaita, joiden kreatiniinipuhdistuma on ≥ 30 ml/minuutti.
   • Acelarinia ei tule antaa raskaana oleville naisille. Negatiivinen raskaustesti tulee varmistaa ennen Acelarinin antamista kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille.
   • Acelarinille ei ole tunnettua vastalääkettä, ja sen käyttöön liittyvien haittavaikutusten hoidon tulee kohdistua taustalla oleviin haitallisiin oireisiin.
   • Koska Acelarin sekoitetaan onkologisissa apteekeissa ja kokeneet kemoterapiaan koulutetut sairaanhoitajat antavat sen suonensisäisenä injektiona, yliannostusta pidetään erittäin epätodennäköisenä. Acelarinin yliannostukseen ei ole erityistä hoitoa. Yliannostustapauksessa hoito voidaan keskeyttää ja mahdollisia haittavaikutuksia hoitaa oireenmukaisesti.

   Täysi verenkuva, munuaisten toiminta ja maksan toiminta arvioidaan ennen jokaista gemsitabiinin antoa.

   Hematologisen toksisuuden, mukaan lukien neutropenia ja trombosytopenia, jotka edellyttävät annoksen muuttamista, esiintyminen on määritelty protokollassa.