「複合性局所疼痛症候群患者の手足の痛みの軽減におけるボツリヌス毒素注射の有効性」

プロジェクトの説明主任研究者: 徳野肇、MD

プロジェクトタイトル：「複合性局所疼痛症候群患者の手足の痛みを軽減するボツリヌス毒素注射の有効性」

目的: 複雑性局所疼痛症候群は、退役軍人を含む 100 万から 500 万人のアメリカ人が罹患している状態であり、有効な治療法の選択肢が非常に少ない. 研究者らは、ボツリヌス毒素を使用することで複雑性局所疼痛症候群 (CRPS) 患者の全体的な痛みのレベルを軽減できるという仮説を立てています。 VAS スコアの低下が主要な結果の尺度になります。 さらに彼らは、生活の質が向上し、障害が減少するという仮説を立てているため、生活の質と障害の両方のこれら 2 つのパラメーターが主要な副次的結果の尺度として機能します。 追加の二次結果の測定には、サーモグラフィー、ゴニオメトリー、アルゴメトリー、電気インピーダンス ミオグラフィー、および研究者によって設計された修正された VAS スケールが含まれます。

バックグラウンド：

CRPS は、神経因性疼痛 (またはアロディニア)、虚血性疼痛、交感神経を介した疼痛、および筋筋膜痛を含む、多数の異なる徴候および症状からなる、明確に定義されていない医学的実体です。 神経因性疼痛を治療するための抗けいれん薬など、多くの治療オプションがあります。 交感神経を介した中枢性疼痛は、交感神経節ブロックで治療されています。

CRPS-I と CRPS-II と呼ばれる、同じ症状と治療法を持つ 2 つの類似した形態があります。 CRPS-I は、以前は RSD または反射性交感神経性ジストロフィー症候群として知られており、神経損傷が確認されていない個人が関与しています。 CRPS-II は、以前は因果痛として知られており、神経損傷が確認された後に症状が現れた個人が関与します。

CRPSはどの年齢でも現れる可能性があります。 高齢者ではまれで、女性に多くみられます。 時折、CRPS は既知の損傷なしに発症することがあります。 CRPSを確認するための特定の単一の診断テストはなく、診断は、影響を受けた個人の病歴と定義に一致する徴候/症状に基づいて行われます。除外診断です。 (Borchers 2014)。

主に無視されてきた CRPS の構成要素は、筋筋膜痛の構成要素です。 コネチカット州ウエストヘブンの VA CRPS クリニックの患者は、筋筋膜の痛みの要素を持っていることがわかり、ボトックス注射に積極的に反応しました。 ある逸話的なケースでは、ボツリヌス毒素注射が、限られた方法ではあるが全体的な痛みを助けた唯一の薬であると患者は主張した. ボツリヌス毒素は、神経筋接合部で筋肉収縮を開始する唯一の神経伝達物質であるアセチルコリンの放出を遮断することにより、硬く収縮した筋肉を弛緩させることが知られている化合物です (Kalandakanond & Coffield 2001)。 それらは、筋肉の弛緩、頭痛の予防、膀胱の制御など、FDAが承認したさまざまな医療用途を持つ、確立されたクラスの神経毒です（Chen 2012）. CPRS関連の痛みの治療のためのボツリヌス毒素A注射を評価する研究はほんの一握りです. 結果はまちまちです。 筋肉内ボツリヌス毒素を利用した 2 つの研究があり、1 つは Safarpour ら 2010 による 2 人の患者で構成され、もう 1 つは Argoff 2002 による 11 人の患者で構成されています。 患者は、研究者の結果と同様に、筋肉内ボトックス注射で全体的な痛みの改善を示しました.

この研究では、研究者は 4 つの新しいデバイスを利用しています。上肢または下肢の関節の可動域を評価するゴニオメトリー、影響を受ける身体領域の熱産生を評価する赤外線サーモグラフィー、圧痛閾値を定量化するアルゴリズム、および萎縮を定量的に評価する電気インピーダンスミオグラフィー。

ゴニオメーターは、個々の手足の関節の受動的な可動域を迅速かつ安全に評価できる、理学療法士が使用する単純な機械的ツールです。 測定単位は、特定の関節の静止位置から完全に屈曲または伸展した位置までの角度変化で記録されます。 上肢 CPRS の場合、治験責任医師は、患肢と正常な肢の両方について、腕の屈曲、腕の伸展、手首の伸展、手首の屈曲を評価します。 通常は内部コントロールとして機能します。 下肢 CRPS では、脚の屈曲、脚の伸展、背屈、底屈を評価します。 彼らは、影響を受けていない肢と比較した変化の程度を使用して、関節の回転可動域の尺度を取得します。

調査員は、ベースライン絶対軸 360 度ゴニオメーターとして知られるデジタル ゴニオメーターを使用します。 この研究では、検者間のばらつきを避けるために、1 人の理学療法士がすべての測定を行います。 彼女は、各関節で 3 つの別々の測定値の平均を取得します。

デジタル赤外線サーモグラフィーは、身体の患部の事前に定義された関心領域 (ROI) からの熱放射を非侵襲的に記録できます。 CRPS の研究は、四肢の体温がしばしば急激に上昇し、慢性的に低下することを示唆しています。 CRPS の診断におけるサーモグラフィーの有用性に関してはさまざまな結果があり、この研究の研究者はこの問題についてさらなる洞察を提供したいと考えています。 疼痛患者における赤外線画像の結果がまちまちであるため (Ra et al 2013)、彼らはこのパラメーターを二次的な結果の尺度として使用します。 彼らが利用する特定のデバイスは、FLIR A65 シリーズの医療グレードの IR サーモグラフィ ユニットです。 彼らは、選択した関心領域 (ROI) を利用し、対側肢の影響を受けた領域と影響を受けていない領域を比較する定量的サーモグラフィを利用します。 彼らは、Research IR Max ソフトウェアを利用して統計分析を実行します。 以下は、定義された ROI です。

橈側手根屈筋と表趾屈筋、橈側手根伸筋と尺側手根伸筋、上腕二頭筋、上腕三頭筋、前脚筋、腓腹筋、大腿四頭筋、ハムストリングス、股関節内転筋。

彼らは、CRPS クリニックでの独自の観察に基づいて、これらの ROI を開発しました。 彼らは、四肢の低体温症がアロディニアを経験している手または足の側の大きな近位筋にほとんど局在することを観察しました. アロディニアが知覚された影響を受けた遠位肢セグメントとの相関は少なかった。 CRPS の診断における IRT の信頼性を調べたグループによって、同様の観察が行われました (Choi et al 2013)。

痛覚計は、患部の痛みの閾値を測定する装置です。 調査員は、Force One Digital Force Gauge と呼ばれる Wagner Instruments が設計したデジタル アルゴメーターを利用します。 彼らは、事前に指定されたいくつかの部位で痛み反応を引き起こすのに必要な最小限の圧力を記録します。 チームの理学療法士が測定値を取得し、3 回の測定値の平均を記録します。 デバイスのオペレーターは、患肢の事前に定義された部位に一定の力を加え、痛みの閾値のデジタル読み取り値をキロパスカル単位 (kPa = ニュートン/m2) で記録します。 上記の ROI に示されているのと同じ筋肉群を利用します。 すべての場合において、筋肉の中央腹を標的とし、患者がその部位で痛みを感じるまで圧力を中央腹に加える。 圧力の読み取り値は、後で比較し、他の一次および二次測定値と相関させるために記録されます。 彼らは、トリガーポイントの大部分が位置する中央腹部に焦点を当てています (Margoles 1999)。

彼らはまた、この研究で電気インピーダンスミオグラフィー (EIM) を利用します。 EIM は、筋細胞の萎縮と損失、筋浮腫、脂肪浸潤など、疾患による筋組織の変化を評価します。 非侵襲的で安全な新しい技術です。 EIM は、高周波、低強度の電流を使用して、廃用性萎縮やその他の筋肉の病理を定量化します。 電流の強度が低いため、筋肉および神経の脱分極閾値が防止されるため、研究中に患者が不快な感覚を経験することはありません。 これは、慢性的に激しい痛みを経験している CRPS 患者にとって特に重要です。 Rutkove らは、四肢固定後の脚萎縮と正常な筋肉量の回復が EIM デバイスで測定可能であることを実証しました。 Rutkove は、抵抗と静電容量の両方の尺度である θ と呼ばれるパラメーターを使用しました。ここで、X = 1/静電容量および R = 抵抗です。

研究者は、同じ技術を使用して CRPS 患者の筋萎縮を定量化したいと考えています。 臨床経験から、痛みを伴う四肢はしばしば萎縮し、冷たくなることが示されています。 研究者は、熱産生と筋萎縮の関係を理解し​​、EIM がこの現象をより正確に表現できるかどうかに関心を持っています。 (Tarulli et al 2009)。

意義：

潜在的な利点は、VAS のスコアの低下によって示されるように、痛みを伴う四肢の全体的な痛みの軽減です。 さらに、生活の質が向上し、障害が減少する可能性があります。 このプロジェクトは、現在のどの治療法よりも手足の痛みを軽減する可能性のある CRPS の新しい治療法の利用に貢献する可能性があります。

研究計画:

方法:

これは二重盲検無作為クロスオーバー研究であり、各研究参加者に対して推定 7 か月間にわたって実施されます。 これは、コネチカット VA の神経科 CRPS クリニックと、半径 150 マイル以内の地域の VA 病院から募集された 20 人の被験者を含むパイロット研究です。 被験者は筋肉内注射を受けます 1％リドカインのみの治療A、またはボツリヌス毒素A + 1％リドカインの混合物である治療B 患肢のみ。 これはクロスオーバー研究であり、患者は最初に4回の研究訪問中に治療AまたはBを受け、3回目の研究訪問中に最初の訪問中に与えられなかった治療を受けます。 VA神経学フェローであるサミール・アリ博士は、治療を行う際に盲目になります。 試験の主任研究者である退役軍人神経科医のトクノ ハジメ博士が治療を準備します。 臨床薬学は治療を無作為化します。 徳野医師は、合併症の場合にどの治療が行われたかを知る必要があるため、盲目になることはありません。

下肢または上肢の患者 1 人あたりの治療 A または B の総投与量は、神経内科の注射クリニックで痙性患者に投与される一般的な投与量に基づいています。 腕の患者一人当たりの総線量は次のようになります: 上腕二頭筋 30 単位、上腕三頭筋 40 単位、橈側手根屈筋 20 単位、橈側手根伸筋 20 単位。 脚の患者一人当たりの総線量は次のようになります: 外側広筋 50 単位、大腿直筋 30 単位、内側腓腹筋 40 単位、前脛骨筋 40 単位。 投与パターンは、安静時またはストレッチ時に実際の領域または領域の近位に注入するため、試験に大きく依存します。 副作用のリスクを最小限に抑えるために、一度に最大 200 単位のボツリヌス毒素 A を投与します。

治療 B アームでは、各被験者に ONABOTULINUMTOXINA 200 UNITS/VIAL のバイアル 1 本を、それぞれ 100 単位の 2 つの別々の注射器に入れ、1% リドカインで再構成します。 治療 A には、1% リドカインで満たされた 2 つの注射器があります。 徳野医師が治療を準備し、無作為化と保管は臨床薬局によって提供されます。 再構成はクリニックで行われます。 患者は、CRPS 診療時間中に VA コネチカットで注射されます。

クロスオーバーの前に、最初のラウンドの注射 (リドカインまたはボツリヌス毒素 + リドカイン) を受ける患者には、4 か月のウォッシュアウト期間があります。 VAへの合計4回の訪問があります。 最初の通院 - 治療 A または B のいずれかの注射、注射後 1 か月のフォローアップ。 さらに 3 か月が経過した後 (注射後 4 か月 = ウォッシュアウト期間)、治療アームが切り替わり、pt が再び注射のために来て、注射後 1 か月のフォローアップが行われます。

4回の研究訪問はすべて、VASスコア、私たちが設計した修正VASスコア、疼痛障害指数、および生活の質のスコアを取得することから始まります。 修正された VAS スケールを使用して、患者に 1 日の平均的な痛みのレベル、その日の最低および最高の痛みのスコア、特に筋膜性および過敏性の痛みのさまざまな性質の正確な寄与を尋ねます。

その後、サーモグラフィ、ゴニオメトリ、アルゴリズム、EIMを活用してデータを取得していきます。 サーモグラフィーデータにより、影響を受けていない肢と比較して影響を受けた肢の熱産生を調べ、再評価時に治療 A または B の後に変化があるかどうかを確認できます。 アルゴリズムにより、不快感を実現するために必要な圧力と、これが治療後に変化するかどうかを判断できます。 ゴニオメトリーにより、影響を受けた筋肉と影響を受けていない筋肉の両方の可動域を決定し、影響を受けた肢の範囲の減少が予想されるため、違いがあるかどうかを確認できます. その後、いずれかの治療後に可動域が改善するかどうかを確認できます。 また、EIM を使用して、治療が患肢のインピーダンスの変化を変えることができるかどうかを評価します。

一次評価項目は VAS スケールに反映される痛みの軽減であり、二次評価項目は生活の質と身体障害、サーモグラフィーと可動域です。 この研究では、1 回限りのボツリヌス毒素 A 注射の効果をテストします。

統計分析-。 ゴニオメトリー、サーモグラフィー、神経学的検査を使用して機能状態を再評価するために、2 回の注射のそれぞれの 1 か月後に患者に来てもらいます。 一次評価項目は VAS スケールに反映される痛みの軽減であり、二次評価項目は生活の質と身体障害、サーモグラフィーと可動域です。 この研究では、1 回限りのボツリヌス毒素 A 注射の効果をテストします。 ピアソンの積率相関を使用して、VAS スコアを介して経時的に痛みを評価します。 スピアマンの順位相関を使用して、VAS スケールと、次の二次的結果の尺度である可動域、サーモグラフィー、生活の質、障害を評価します。