"Efficacité de l'injection de toxine botulique pour réduire la douleur des membres chez les patients atteints du syndrome douloureux régional complexe"

DESCRIPTION DU PROJET Chercheur principal : Hajime Tokuno, MD

Titre du projet : "Efficacité de l'injection de toxine botulique dans la réduction de la douleur des membres chez les patients atteints du syndrome douloureux régional complexe"

Objectif : Le syndrome douloureux régional complexe est une affection qui touche de 1 à 5 millions d'Américains, y compris des membres de notre population d'anciens combattants pour lesquels il existe malheureusement peu d'options thérapeutiques efficaces. Les enquêteurs émettent l'hypothèse qu'ils peuvent réduire les niveaux de douleur globale chez les patients atteints du syndrome douloureux régional complexe (SDRC) en utilisant des toxines botuliques. La réduction du score VAS sera la principale mesure de résultat. De plus, ils émettent l'hypothèse que la qualité de vie s'améliorera et que l'invalidité diminuera, ainsi ces deux paramètres, à la fois la qualité de vie et l'invalidité, serviront de principales mesures de résultats secondaires. Les mesures de résultats secondaires supplémentaires comprennent la thermographie, la goniométrie, l'algométrie, la myographie d'impédance électrique et une échelle VAS modifiée conçue par les enquêteurs.

Arrière plan:

Le SDRC est une entité médicale mal définie qui se compose d'un certain nombre de signes et de symptômes différents, notamment la douleur neuropathique (ou allodynie), la douleur ischémique, la douleur à médiation sympathique et la douleur myofasciale. Il existe un certain nombre d'options thérapeutiques telles que les anticonvulsivants pour traiter la douleur neuropathique. La douleur centrale à médiation sympathique a été traitée par des blocs ganglionnaires sympathiques.

Il existe deux formes similaires appelées CRPS-I et CRPS-II avec les mêmes symptômes et traitements. Le SDRC-I était auparavant connu sous le nom de RSD ou syndrome de dystrophie sympathique réflexe et implique des personnes sans lésion nerveuse confirmée. Le CRPS-II était auparavant connu sous le nom de causalgie et implique des personnes dont les symptômes sont apparus après une lésion nerveuse confirmée.

Le SDRC peut apparaître à tout âge. Elle est rare chez les personnes âgées et plus fréquente chez les femmes. Parfois, le SDRC peut se développer sans aucune blessure connue. Il n'y a pas de test de diagnostic unique spécifique pour confirmer le SDRC et le diagnostic est établi sur la base des antécédents médicaux de la personne concernée et des signes/symptômes qui correspondent à la définition ; c'est un diagnostic d'exclusion. (Borchers 2014).

La composante du SDRC largement ignorée a été la composante de la douleur myofasciale. Les patients de la clinique VA CRPS à West Haven, CT ont été trouvés pour avoir une composante de douleur myofasciale et ont répondu positivement aux injections de Botox. Dans un cas anecdotique, la patiente a affirmé que l'injection de toxine botulique était le seul médicament qui ait jamais aidé sa douleur globale, bien que de manière limitée. Les toxines botuliques sont des composés connus pour détendre les muscles fortement contractés en bloquant la libération d'acétylcholine, le seul neurotransmetteur qui initie la contraction musculaire à la jonction neuromusculaire (Kalandakanond & Coffield 2001). Il s'agit d'une classe de neurotoxines bien établie avec une grande variété d'applications médicales approuvées par la FDA, notamment la relaxation musculaire, la prévention des maux de tête et le contrôle de la vessie (Chen 2012). Il n'existe qu'une poignée d'études évaluant les injections de toxine botulique A pour le traitement de la douleur liée à la CPRS. Les résultats sont mitigés. Il existe deux études utilisant la toxine botulique intramusculaire, l'une par Safarpour et al 2010 comprenant deux patients et l'autre par Argoff 2002 comprenant 11 patients. Les patients ont démontré une amélioration globale de la douleur avec les injections intramusculaires de Botox similaires aux résultats des investigateurs.

Dans cette étude, les enquêteurs utilisent quatre nouveaux appareils ; la goniométrie pour évaluer l'amplitude des mouvements des articulations des membres supérieurs ou inférieurs, la thermographie infrarouge pour évaluer la production de chaleur dans les régions corporelles touchées, l'algométrie pour quantifier les seuils de pression-douleur et la myographie d'impédance électrique pour évaluer l'atrophie de manière quantitative.

Un goniomètre est un outil mécanique simple utilisé par les physiothérapeutes qui peut évaluer rapidement et en toute sécurité l'amplitude passive des mouvements des articulations des membres individuels. Les unités de mesure seront enregistrées en degrés de changement de la position de repos à la position complètement fléchie ou étendue pour une articulation donnée. Pour la CPRS des membres supérieurs, les enquêteurs évalueront la flexion du bras, l'extension du bras, l'extension du poignet, la flexion du poignet pour le membre affecté ainsi que le membre normal. La normale servira de contrôle interne. Pour le SDRC des membres inférieurs, ils évalueront la flexion des jambes, l'extension des jambes, la dorsiflexion, la flexion plantaire. Ils obtiendront une mesure de l'amplitude de mouvement de rotation d'une articulation en utilisant des degrés de changement par rapport au membre non affecté.

Les enquêteurs utiliseront un goniomètre numérique connu sous le nom de goniomètre Baseline Absolute Axis 360 Degree. Pour cette étude, un seul kinésithérapeute effectuera toutes les mesures afin d'éviter la variabilité inter-examinateurs. Elle obtiendra la moyenne de 3 mesures distinctes à chaque articulation.

La thermographie infrarouge numérique peut enregistrer l'émanation de chaleur à partir de régions d'intérêt (ROI) prédéfinies dans la zone affectée du corps, de manière non invasive. Des études sur le SDRC suggèrent que les températures des membres sont souvent élevées de manière aiguë et diminuées de manière chronique. Il existe des résultats mitigés concernant l'utilité de la thermographie dans le diagnostic du SDRC et les enquêteurs de cette étude espèrent fournir de plus amples informations sur cette question. En raison des résultats mitigés de l'imagerie infrarouge chez les patients souffrant de douleur (Ra et al 2013), ils utiliseront ce paramètre comme mesure de résultat secondaire. L'appareil spécifique qu'ils utiliseront est une unité de thermographie IR de qualité médicale de la série FLIR A65. Ils utiliseront la thermographie quantitative où ils utiliseront les régions d'intérêt sélectionnées (ROI) et compareront les zones affectées et non affectées sur le ou les membres controlatéraux. Ils utiliseront le logiciel Research IR Max pour effectuer des analyses statistiques. Vous trouverez ci-dessous les ROI définis :

flexor carpi radialis et flexor digitorum superficialis, extensor carpi radialis et extensor carpi ulnaris, biceps, triceps, muscles de la jambe du compartiment antérieur, gastrocnemii quadriceps ischio-jambiers et adducteurs de la hanche.

Ils ont développé ces retours sur investissement en se basant sur leurs propres observations à la clinique SDRC. Ils ont observé que l'hypothermie des membres se localise principalement sur les grands muscles proximaux du côté d'une main ou d'un pied souffrant d'allodynie. Il y avait moins de corrélation avec le segment distal du membre affecté où l'allodynie était perçue. Des observations similaires ont été faites par un groupe qui a examiné la fiabilité de l'IRT dans le diagnostic du SDRC (Choi et al 2013).

Un algomètre est un appareil qui mesure les seuils de douleur dans les zones touchées. Les enquêteurs utiliseront un algomètre numérique conçu par Wagner Instruments appelé Force One Digital Force Gauge. Ils enregistreront la pression minimale requise pour déclencher une réaction douloureuse sur plusieurs sites pré-désignés. Le physiothérapeute de son équipe obtiendra les mesures et enregistrera la moyenne de trois lectures. L'opérateur de l'appareil appliquera une force constante à un site prédéfini sur un membre affecté, et une lecture numérique du seuil de douleur sera enregistrée en unités kilopascal (kPa = Newtons/m2) par seconde. Ils utiliseront les mêmes groupes musculaires décrits dans les retours sur investissement ci-dessus. Dans tous les cas, le ventre central du muscle sera ciblé et une pression sera appliquée sur le ventre central jusqu'à ce que le patient perçoive une douleur à cet endroit. La lecture de la pression sera enregistrée pour une comparaison ultérieure et une corrélation avec d'autres mesures primaires et secondaires. Ils se concentrent sur le ventre central car c'est là que se trouvent la majorité des points gâchettes (Margoles 1999).

Ils utiliseront également la myographie d'impédance électrique (EIM) dans cette étude. L'EIM évalue les changements induits par la maladie dans le tissu musculaire, y compris l'atrophie et la perte de myocytes, l'œdème musculaire et l'infiltration graisseuse. Il s'agit d'une nouvelle technologie non invasive et sûre. L'EIM utilise des courants électriques à haute fréquence et de faible intensité pour quantifier l'amyotrophie et d'autres pathologies musculaires. La faible intensité du courant empêche le seuil de dépolarisation musculaire et nerveuse, et par conséquent, le patient ne ressent aucune sensation désagréable pendant l'étude. Ceci est particulièrement important pour les patients SDRC qui souffrent de manière chronique d'une douleur intense. Rutkove et al ont démontré que l'atrophie des jambes après l'immobilisation des membres ainsi que la restauration d'une masse musculaire normale étaient mesurables avec un appareil EIM. Rutkove a utilisé un paramètre appelé θ qui est une mesure à la fois de la résistance et de la capacité θ = arctan (X/R) où X = 1/capacité et R = résistance.

Les chercheurs souhaitent quantifier l'atrophie musculaire chez les patients SDRC en utilisant la même technologie. L'expérience clinique a montré que les membres douloureux sont souvent atrophiques et froids. Les chercheurs sont intéressés à comprendre la relation entre la production de chaleur et l'atrophie musculaire et si EIM peut leur donner une représentation plus précise et plus précise de ce phénomène. (Tarulli et al 2009).

Importance:

Les avantages potentiels sont la réduction globale de la douleur dans l'extrémité douloureuse, comme en témoigne le score réduit sur l'EVA. De plus, il peut y avoir une amélioration de la qualité de vie et une réduction de l'invalidité. Ce projet peut contribuer à l'utilisation d'une nouvelle modalité de traitement pour le SDRC qui peut réduire la douleur des membres plus que n'importe quelle modalité actuelle.

Plan de recherche:

Méthodes :

Il s'agit d'une étude croisée randomisée en double aveugle qui sera menée sur une période estimée de 7 mois pour chaque participant à l'étude. Il s'agit d'une étude pilote qui comprendra vingt sujets recrutés à la clinique de neurologie CRPS à VA Connecticut et également dans les hôpitaux de la région VA dans un rayon de 150 milles. Les sujets recevront une injection intramusculaire Traitement A qui est seulement 1% de lidocaïne ou Traitement B qui est un mélange de toxine botulique A + 1% de lidocaïne dans le membre affecté uniquement. Il s'agit d'une étude croisée dans laquelle les patients recevront initialement le traitement A ou B lors de la première des quatre visites d'étude et, lors de la troisième visite d'étude, recevront le traitement qui n'a pas été administré lors de la première visite. Le Dr Sameer Ali, boursier en neurologie VA, sera aveuglé lors de l'administration des traitements. Le Dr Hajime Tokuno, neurologue VA qui est l'investigateur principal de l'essai, préparera les traitements. La pharmacie clinique randomisera les traitements. Le Dr Tokuno ne sera pas aveuglé car il a besoin de savoir quel traitement a été administré en cas de complications.

La dose totale du traitement A ou B par patient dans le membre inférieur ou le membre supérieur sera basée sur les doses courantes administrées aux patients spastiques dans la clinique d'injection de neurologie. La dose totale par patient dans le bras sera la suivante : biceps 30 unités, triceps 40 unités, fléchisseur radial du carpe 20 unités, extenseur radial du carpe 20 unités. La dose totale par patient dans la jambe sera la suivante : vaste latéral 50 unités, droit fémoral 30 unités, gastrocnémien médial 40 unités, tibial antérieur 40 unités. Le schéma posologique dépendra en grande partie de l'examen, car nous injecterons les zones réelles ou à proximité des zones douloureuses au repos ou à l'étirement. Un maximum de 200 unités de toxine botulique A seront administrées à la fois afin de minimiser le risque d'effets secondaires.

Pour le bras de traitement B, un flacon d'ONABOTULINUMTOXINA 200 UNITÉS/FLACON pour chaque sujet sera prélevé dans deux seringues séparées de 100 unités chacune et reconstitué avec la lidocaïne à 1 %. Pour le traitement A, il y aura deux seringues remplies de lidocaïne à 1 %. Le Dr Tokuno préparera les traitements et la randomisation et la conservation seront assurées par la pharmacie clinique. La reconstitution se fera en clinique. Les patients seront injectés au VA Connecticut pendant les heures de la clinique CRPS.

Il y aura une période de sevrage de 4 mois pour les patients recevant la première série d'injections (lidocaïne ou toxine botulique + lidocaïne) avant le croisement. Il y aura un total de 4 visites à la VA. La première visite - soit l'injection du traitement A ou B, le suivi post-injection d'un mois. Au bout de 3 mois supplémentaires (4 mois après l'injection = période de sevrage), le bras de traitement changera et le pt reviendra pour l'injection et le suivi d'un mois après l'injection.

Les quatre visites d'étude commenceront par l'obtention du score VAS, un score VAS modifié que nous avons conçu, l'indice d'incapacité à la douleur et les scores de qualité de vie. Nous utiliserons une échelle VAS modifiée pour demander au patient le niveau moyen de douleur au cours d'une journée, les scores de douleur les plus bas et les plus élevés pour ce jour-là, et les contributions exactes des différentes qualités de la douleur, en particulier la douleur myofasciale et d'hypersensibilité.

Nous procéderons ensuite à l'obtention de données avec l'utilisation de la thermographie, la goniométrie, l'algométrie, l'EIM. Les données thermographiques nous permettront d'examiner la production de chaleur dans le membre affecté par rapport au membre non affecté et s'il y a un changement après le traitement A ou B lors de la réévaluation. L'algométrie nous permettra de déterminer la pression nécessaire pour permettre la réalisation de l'inconfort et si cela change après le traitement. La goniométrie nous permettra de déterminer l'amplitude de mouvement des muscles affectés et non affectés pour voir s'il y a une différence car nous nous attendons à une diminution de l'amplitude du membre affecté. Nous pouvons alors voir si l'amplitude des mouvements s'améliorera après l'un ou l'autre des traitements. Nous utiliserons également l'EIM pour évaluer si nos traitements peuvent modifier les changements d'impédance dans le membre affecté.

Le critère de jugement principal est la réduction de la douleur reflétée par l'échelle VAS et les critères de jugement secondaires sont la qualité de vie et l'invalidité ainsi que la thermographie et l'amplitude des mouvements. Cette étude testera les effets d'une injection unique de toxine botulique A.

Analyses statistiques-. Nous ferons venir les patients un mois après chacune des deux injections pour réévaluer leur état fonctionnel par goniométrie, thermographie et examen neurologique. Le critère de jugement principal est la réduction de la douleur reflétée par l'échelle VAS et les critères de jugement secondaires sont la qualité de vie et l'invalidité ainsi que la thermographie et l'amplitude des mouvements. Cette étude testera les effets d'une injection unique de toxine botulique A. La corrélation produit-moment de Pierson sera utilisée pour évaluer la douleur via le score VAS dans le temps. La corrélation de classement de Spearman sera utilisée pour évaluer l'échelle VAS et les mesures de résultats secondaires suivantes : amplitude de mouvement, thermographie, qualité de vie, invalidité.