"Efficacia dell'iniezione di tossina botulinica nella riduzione del dolore agli arti nei pazienti con sindrome dolorosa regionale complessa"

DESCRIZIONE DEL PROGETTO Ricercatore principale: Hajime Tokuno, MD

Titolo del progetto: "Efficacia dell'iniezione di tossina botulinica nella riduzione del dolore agli arti nei pazienti con sindrome dolorosa regionale complessa"

Scopo: la sindrome dolorosa regionale complessa è una condizione che colpisce da 1 a 5 milioni di americani, compresi i membri della nostra popolazione di veterani, per i quali esistono purtroppo poche opzioni terapeutiche efficaci. I ricercatori ipotizzano di poter ridurre i livelli complessivi di dolore nei pazienti con sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS) utilizzando le tossine botuliniche. La riduzione del punteggio VAS sarà la misura di esito primaria. Inoltre ipotizzano che la qualità della vita migliorerà e la disabilità diminuirà, quindi questi due parametri sia la qualità della vita che la disabilità serviranno come principali misure di esito secondario. Ulteriori misure di esito secondario includono termografia, goniometria, algometria, miografia di impedenza elettrica e una scala VAS modificata progettata dagli investigatori.

Sfondo:

La CRPS è un'entità medica mal definita che consiste in una serie di diversi segni e sintomi tra cui dolore neuropatico (o allodinia), dolore ischemico, dolore mediato dal simpatico e dolore miofasciale. Ci sono state una serie di opzioni terapeutiche come gli anticonvulsivanti per il trattamento del dolore neuropatico. Il dolore centrale mediato dal simpatico è stato trattato con blocchi del ganglio simpatico.

Esistono due forme simili chiamate CRPS-I e CRPS-II con gli stessi sintomi e trattamenti. La CRPS-I è stata precedentemente nota come RSD o Sindrome da distrofia simpatica riflessa e coinvolge individui senza lesioni nervose confermate. CRPS-II è stato precedentemente noto come causalgia e coinvolge individui i cui sintomi sono comparsi dopo una lesione nervosa confermata.

La CRPS può comparire a qualsiasi età. È raro negli anziani e più comune nelle donne. Occasionalmente la CRPS può svilupparsi senza alcuna lesione nota. Non esiste un singolo test diagnostico specifico per confermare la CRPS e la diagnosi viene effettuata sulla base dell'anamnesi e dei segni/sintomi dell'individuo affetto che corrispondono alla definizione; è una diagnosi di esclusione. (Borcher 2014).

La componente della CRPS ampiamente ignorata è stata la componente del dolore miofasciale. È stato riscontrato che i pazienti nella clinica VA CRPS di West Haven, CT hanno una componente di dolore miofasciale e hanno risposto positivamente alle iniezioni di Botox. In un caso aneddotico, la paziente ha affermato che l'iniezione di tossina botulinica era l'unico farmaco che avesse mai aiutato il suo dolore generale, anche se in modo limitato. Le tossine botuliniche sono composti noti per rilassare i muscoli strettamente contratti bloccando il rilascio di acetilcolina, l'unico neurotrasmettitore che avvia la contrazione muscolare alla giunzione neuromuscolare (Kalandakanond & Coffield 2001). Sono una classe consolidata di neurotossina con un'ampia varietà di applicazioni mediche approvate dalla FDA, tra cui il rilassamento muscolare, la prevenzione del mal di testa e il controllo della vescica (Chen 2012). Esistono solo pochi studi che valutano le iniezioni di tossina botulinica A per il trattamento del dolore correlato alla CPRS. I risultati sono misti. Esistono due studi che utilizzano la tossina botulinica intramuscolare, uno di Safarpour et al 2010 comprendente due pazienti e l'altro di Argoff 2002 composto da 11 pazienti. I pazienti hanno dimostrato un miglioramento generale del dolore con le iniezioni intramuscolari di Botox simili ai risultati dei ricercatori.

In questo studio, i ricercatori stanno utilizzando quattro nuovi dispositivi; goniometria per valutare la gamma di movimento delle articolazioni degli arti degli arti superiori o inferiori, termografia a infrarossi per valutare la produzione di calore nelle regioni del corpo interessate, algometria per quantificare le soglie del dolore pressorio e miografia dell'impedenza elettrica per valutare l'atrofia in modo quantitativo.

Un goniometro è un semplice strumento meccanico utilizzato dai fisioterapisti che può valutare in modo rapido e sicuro la gamma di movimento passivo delle singole articolazioni degli arti. Le unità di misura saranno registrate in gradi di variazione dalla posizione di riposo alla posizione completamente flessa o estesa per una data articolazione. Per la CPRS degli arti superiori, gli investigatori valuteranno la flessione del braccio, l'estensione del braccio, l'estensione del polso, la flessione del polso sia per l'arto interessato che per l'arto normale. Il normale servirà da controllo interno. Per CRPS degli arti inferiori, valuteranno la flessione della gamba, l'estensione della gamba, la dorsiflessione, la flessione plantare. Otterranno una misura del raggio di movimento rotazionale di un'articolazione utilizzando i gradi di variazione rispetto all'arto non interessato.

Gli investigatori utilizzeranno un goniometro digitale noto come goniometro di 360 gradi dell'asse assoluto di base. Per questo studio, un fisioterapista eseguirà tutte le misurazioni al fine di evitare la variabilità inter-esaminatore. Otterrà la media di 3 misurazioni separate per ciascuna articolazione.

La termografia digitale a infrarossi può registrare l'emanazione di calore da regioni di interesse (ROI) predefinite nell'area interessata del corpo, in modo non invasivo. Gli studi sulla CRPS suggeriscono che le temperature degli arti sono spesso elevate in modo acuto e diminuite cronicamente. Ci sono risultati contrastanti per quanto riguarda l'utilità della termografia nella diagnosi di CRPS e gli investigatori di questo studio sperano di fornire ulteriori informazioni su questo argomento. A causa dei risultati contrastanti dell'imaging a infrarossi nei pazienti con dolore (Ra et al 2013), useranno questo parametro come misura di esito secondaria. Il dispositivo specifico che utilizzeranno è un'unità di termografia IR per uso medico FLIR serie A65. Utilizzeranno la termografia quantitativa in cui utilizzeranno le regioni di interesse selezionate (ROI) e confronteranno tra le aree interessate e quelle non interessate sull'arto controlaterale. Utilizzeranno il software Research IR Max per eseguire analisi statistiche. Di seguito sono riportati i ROI definiti:

flessore radiale del carpo e flessore superficiale delle dita, estensore radiale del carpo ed estensore ulnare del carpo, bicipiti, tricipiti, muscoli delle gambe del compartimento anteriore, muscoli posteriori della coscia del quadricipite gastrocnemio e adduttori dell'anca.

Hanno sviluppato queste ROI sulla base delle proprie osservazioni nella clinica CRPS. Hanno osservato che l'ipotermia degli arti si localizza principalmente nei grandi muscoli prossimali sul lato di una mano o di un piede che presentano allodinia. C'era meno correlazione con il segmento dell'arto distale interessato dove veniva percepita l'allodinia. Osservazioni simili sono state fatte da un gruppo che ha esaminato l'affidabilità dell'IRT nella diagnosi di CRPS (Choi et al 2013).

Un algometro è un dispositivo che misura le soglie del dolore nelle aree interessate. Gli investigatori utilizzeranno un algometro digitale progettato da Wagner Instruments chiamato Force One Digital Force Gauge. Registreranno la pressione minima richiesta per innescare una risposta al dolore in diversi siti pre-designati. Il fisioterapista della sua squadra otterrà le misurazioni e registrerà la media di tre letture. L'operatore del dispositivo applicherà una forza costante in un sito predefinito su un arto interessato e verrà registrata una lettura digitale della soglia del dolore in unità kilopascal (kPa = Newton/m2) al secondo. Utilizzeranno gli stessi gruppi muscolari descritti nelle ROI di cui sopra. In tutti i casi, il ventre centrale del muscolo sarà preso di mira e la pressione verrà applicata al ventre centrale finché il paziente non percepirà dolore in quel sito. La lettura della pressione verrà registrata per un successivo confronto e correlazione con altre misure primarie e secondarie. Si stanno concentrando sulla pancia centrale perché è qui che si trova la maggior parte dei punti trigger (Margoles 1999).

In questo studio utilizzeranno anche la miografia ad impedenza elettrica (EIM). L'EIM valuta i cambiamenti indotti dalla malattia nel tessuto muscolare, tra cui l'atrofia e la perdita di miociti, l'edema muscolare e l'infiltrazione di grasso. È una nuova tecnologia non invasiva e sicura. L'EIM utilizza correnti elettriche ad alta frequenza e bassa intensità per quantificare l'atrofia da disuso e altre patologie muscolari. La bassa intensità della corrente impedisce la soglia di depolarizzazione muscolare e nervosa e, pertanto, il paziente non avverte sensazioni spiacevoli durante lo studio. Ciò è particolarmente importante con i pazienti con CRPS che soffrono cronicamente di dolori tremendi. Rutkove et al hanno dimostrato che l'atrofia della gamba dopo l'immobilizzazione dell'arto e il ripristino della normale massa muscolare erano misurabili con un dispositivo EIM. Rutkove ha utilizzato un parametro chiamato θ che è una misura sia della resistenza che della capacità θ = arctan (X/R) dove X = 1/capacità e R = resistenza.

I ricercatori desiderano quantificare l'atrofia muscolare nei pazienti CRPS utilizzando la stessa tecnologia. L'esperienza clinica ha dimostrato che gli arti doloranti sono spesso atrofici e freddi. I ricercatori sono interessati a comprendere la relazione tra produzione di calore e atrofia muscolare e se l'EIM può fornire loro una rappresentazione più precisa e precisa di questo fenomeno. (Tarulli et al 2009).

Significato:

I potenziali benefici sono la riduzione complessiva del dolore all'estremità dolorante, come dimostrato dal punteggio ridotto sulla VAS. Inoltre ci può essere un miglioramento della qualità della vita e una riduzione della disabilità. Questo progetto può contribuire all'utilizzo di una nuova modalità di trattamento per CRPS che può ridurre il dolore agli arti più di qualsiasi modalità attuale.

Piano di ricerca:

Metodi:

Questo è uno studio cross-over randomizzato in doppio cieco che sarà condotto per un periodo stimato di 7 mesi per ogni partecipante allo studio. Si tratta di uno studio pilota che includerà venti soggetti reclutati dalla clinica Neurology CRPS di VA Connecticut e anche dagli ospedali VA della zona entro un raggio di 150 miglia. I soggetti riceveranno un'iniezione intramuscolare Trattamento A che è solo l'1% di lidocaina o Trattamento B che è una miscela di tossina botulinica A + 1% di lidocaina solo nell'arto interessato. Questo è uno studio incrociato in cui i pazienti riceveranno il trattamento A o B inizialmente durante la prima delle quattro visite di studio e durante la terza visita di studio riceveranno qualsiasi trattamento non somministrato durante la prima visita. Il dottor Sameer Ali, borsista di neurologia VA, sarà accecato durante la somministrazione dei trattamenti. Il dottor Hajime Tokuno, neurologo VA che è il principale investigatore della sperimentazione preparerà i trattamenti. La farmacia clinica randomizzerà i trattamenti. Il dottor Tokuno non sarà accecato perché ha bisogno di sapere quale trattamento è stato somministrato in caso di complicazioni.

La dose totale del trattamento A o B per paziente nell'arto inferiore o nell'arto superiore si baserà sulle dosi comuni somministrate ai pazienti con spasticità nella clinica per iniezioni neurologiche. La dose totale per paziente nel braccio sarà la seguente: bicipiti 30 unità, tricipiti 40 unità, flessore radiale del carpo 20 unità, estensore radiale del carpo 20 unità. La dose totale per paziente nella gamba sarà la seguente: vasto laterale 50 unità, retto femorale 30 unità, gastrocnemio mediale 40 unità, tibiale anteriore 40 unità. Il modello di dosaggio dipenderà in gran parte dall'esame poiché inietteremo le aree effettive o prossimali alle aree che sono dolorose a riposo o durante l'allungamento. Verrà somministrato un massimo di 200 unità di tossina botulinica A alla volta per ridurre al minimo il rischio di effetti collaterali.

Per il trattamento braccio B verrà aspirata una fiala di ONABOTULINUMTOXINA 200 UNITÀ/FILA per ogni soggetto in due siringhe separate da 100 unità ciascuna e ricostituita con la lidocaina all'1%. Per il trattamento A ci saranno due siringhe riempite con lidocaina all'1%. Il Dr. Tokuno preparerà i trattamenti e la randomizzazione e l'archiviazione saranno forniti dalla farmacia clinica. La ricostituzione verrà effettuata in clinica. I pazienti verranno iniettati presso il VA Connecticut durante l'orario della clinica CRPS.

Ci sarà un periodo di sospensione di 4 mesi per i pazienti che ricevono il primo ciclo di iniezioni (lidocaina o tossina botulinica + lidocaina) prima del crossover. Ci saranno un totale di 4 visite al VA. La prima visita: l'iniezione del trattamento A o B, il follow-up di 1 mese dopo l'iniezione. Dopo che sono trascorsi altri 3 mesi (4 mesi dopo l'iniezione = periodo di washout), il braccio di trattamento cambierà e il paziente entrerà nuovamente per l'iniezione e il follow-up di 1 mese dopo l'iniezione.

Tutte e quattro le visite di studio inizieranno con l'ottenimento del punteggio VAS, un punteggio VAS modificato che abbiamo progettato, indice di disabilità del dolore e punteggi sulla qualità della vita. Utilizzeremo una scala VAS modificata per chiedere al paziente il livello medio di dolore in un giorno, i punteggi del dolore più bassi e più alti per quel giorno e i contributi esatti delle varie qualità del dolore, in particolare il dolore miofasciale e da ipersensibilità.

Si procederà quindi all'ottenimento dei dati con l'utilizzo di termografia, goniometria, algometria, EIM. I dati termografici ci consentiranno di osservare la produzione di calore nell'arto colpito rispetto all'arto sano e se c'è un cambiamento dopo il trattamento A o B quando rivalutato. L'algometria ci consentirà di determinare quanta pressione è necessaria per consentire la realizzazione del disagio e se questo cambia dopo il trattamento. La goniometria ci consentirà di determinare il raggio di movimento dei muscoli interessati e non interessati per vedere se c'è una differenza poiché ci aspettiamo una riduzione del raggio nell'arto interessato. Possiamo quindi vedere se la gamma di movimento migliorerà dopo entrambi i trattamenti. Utilizzeremo anche EIM per valutare se i nostri trattamenti possono alterare i cambiamenti di impedenza nell'arto interessato.

La misura dell'esito primario è la riduzione del dolore riflessa dalla scala VAS e le misure dell'esito secondario sono la qualità della vita e la disabilità, nonché la termografia e la gamma di movimento. Questo studio testerà gli effetti di una singola iniezione di tossina botulinica A.

Analisi statistica-. Faremo venire i pazienti un mese dopo ciascuna delle due iniezioni per rivalutare il loro stato funzionale utilizzando goniometria, termografia ed esame neurologico. La misura dell'esito primario è la riduzione del dolore riflessa dalla scala VAS e le misure dell'esito secondario sono la qualità della vita e la disabilità, nonché la termografia e la gamma di movimento. Questo studio testerà gli effetti di una singola iniezione di tossina botulinica A. La correlazione Pierson prodotto-momento verrà utilizzata per valutare il dolore tramite il punteggio VAS nel tempo. La correlazione dell'ordine dei ranghi di Spearman verrà utilizzata per valutare la scala VAS e le seguenti misure di esito secondarie: range di movimento, termografia, qualità della vita, disabilità.