„Skuteczność iniekcji toksyny botulinowej w zmniejszaniu bólu kończyn u pacjentów z zespołem złożonego bólu regionalnego”

OPIS PROJEKTU Główny badacz: Hajime Tokuno, MD

Tytuł projektu: „Skuteczność iniekcji toksyny botulinowej w zmniejszaniu dolegliwości bólowych kończyn u pacjentów z zespołem złożonego bólu regionalnego”

Cel: Zespół złożonego bólu regionalnego to schorzenie dotykające od 1 do 5 milionów Amerykanów, w tym członków naszej populacji weteranów, dla których istnieje żałośnie niewiele skutecznych opcji terapeutycznych. Badacze postawili hipotezę, że mogą zmniejszyć ogólny poziom bólu u pacjentów z zespołem złożonego bólu regionalnego (CRPS) za pomocą toksyn botulinowych. Podstawową miarą wyniku będzie obniżenie wyniku VAS. Dodatkowo stawiają hipotezę, że jakość życia ulegnie poprawie, a niepełnosprawność zmniejszy się, zatem te dwa parametry, zarówno jakość życia, jak i niepełnosprawność, będą służyć jako główne drugorzędne miary wyniku. Dodatkowe drugorzędowe pomiary wyników obejmują termografię, goniometrię, algometrię, miografię impedancji elektrycznej i zmodyfikowaną skalę VAS opracowaną przez badaczy.

Tło:

CRPS to słabo zdefiniowana jednostka medyczna, na którą składa się wiele różnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, w tym bólu neuropatycznego (lub allodynii), bólu niedokrwiennego, bólu współczulnego i bólu mięśniowo-powięziowego. Istnieje wiele opcji terapeutycznych, takich jak leki przeciwdrgawkowe do leczenia bólu neuropatycznego. Ból ośrodkowy za pośrednictwem układu współczulnego leczono blokadami zwojów współczulnych.

Istnieją dwie podobne formy zwane CRPS-I i CRPS-II z tymi samymi objawami i leczeniem. CRPS-I był wcześniej znany jako RSD lub zespół odruchowej dystrofii współczulnej i dotyczy osób bez potwierdzonego uszkodzenia nerwów. CRPS-II był wcześniej znany jako kauzalgia i dotyczy osób, u których objawy pojawiły się po potwierdzonym uszkodzeniu nerwu.

CRPS może pojawić się w każdym wieku. Występuje rzadko u osób starszych, częściej u kobiet. Czasami CRPS może rozwinąć się bez żadnych znanych obrażeń. Nie ma konkretnego pojedynczego testu diagnostycznego potwierdzającego CRPS, a diagnozę stawia się na podstawie historii medycznej osoby dotkniętej chorobą oraz objawów przedmiotowych / podmiotowych pasujących do definicji; jest diagnozą wykluczenia. (Borchers 2014).

Komponentem CRPS w dużej mierze ignorowanym był komponent bólu mięśniowo-powięziowego. Stwierdzono, że pacjenci w klinice VA CRPS w West Haven, CT, mają komponentę bólu mięśniowo-powięziowego i pozytywnie zareagowali na zastrzyki z botoksu. W jednym anegdotycznym przypadku pacjentka twierdziła, że ​​zastrzyk z toksyny botulinowej był jedynym lekiem, który kiedykolwiek pomógł jej w całkowitym bólu, choć w ograniczonym stopniu. Toksyny botulinowe to związki, o których wiadomo, że rozluźniają mocno skurczone mięśnie poprzez blokowanie uwalniania acetylocholiny, jedynego neuroprzekaźnika, który inicjuje skurcz mięśni w połączeniu nerwowo-mięśniowym (Kalandakanond i Coffield 2001). Stanowią dobrze ugruntowaną klasę neurotoksyn z szeroką gamą zastosowań medycznych zatwierdzonych przez FDA, w tym rozluźnienie mięśni, zapobieganie bólom głowy i kontrolę pęcherza moczowego (Chen 2012). Istnieje tylko kilka badań oceniających iniekcje toksyny botulinowej A w leczeniu bólu związanego z CPRS. Wyniki są mieszane. Istnieją dwa badania wykorzystujące domięśniową toksynę botulinową, jedno przeprowadzone przez Safarpoura i wsp. 2010 obejmujące dwóch pacjentów, a drugie przeprowadzone przez Argoffa 2002 obejmujące 11 pacjentów. Pacjenci wykazywali ogólną poprawę bólu po domięśniowych zastrzykach z botoksu, podobnie jak wyniki badaczy.

W tym badaniu badacze wykorzystują cztery nowatorskie urządzenia; goniometria do oceny zakresu ruchu stawów kończyn górnych lub dolnych, termografia w podczerwieni do oceny wytwarzania ciepła w dotkniętych obszarach ciała, algometria do ilościowego określenia progów ucisku i bólu oraz miografia impedancji elektrycznej do oceny atrofii w sposób ilościowy.

Goniometr to proste narzędzie mechaniczne używane przez fizjoterapeutów, które pozwala szybko i bezpiecznie ocenić bierny zakres ruchu poszczególnych stawów kończyn. Jednostki miary będą zapisywane w stopniach od pozycji spoczynkowej do pozycji pełnego zgięcia lub wyprostu dla danego stawu. W przypadku CPRS kończyny górnej, badacze ocenią zgięcie ramienia, wyprost ramienia, wyprost nadgarstka, zgięcie nadgarstka zarówno kończyny chorej, jak i zdrowej. Normalna będzie służyć jako kontrola wewnętrzna. W przypadku CRPS kończyn dolnych ocenią zgięcie nogi, wyprost nogi, zgięcie grzbietowe, zgięcie podeszwowe. Uzyskają miarę zakresu ruchu obrotowego stawu za pomocą stopni zmiany w porównaniu z kończyną zdrową.

Badacze będą używać cyfrowego goniometru znanego jako goniometr Baseline Absolute Axis 360 Degree Goniometer. W tym badaniu jeden fizjoterapeuta przeprowadzi wszystkie pomiary, aby uniknąć zmienności między badaczami. Otrzyma średnią z 3 oddzielnych pomiarów w każdym stawie.

Cyfrowa termografia w podczerwieni może rejestrować emanację ciepła z wcześniej określonych obszarów zainteresowania (ROI) w dotkniętym obszarze ciała, w sposób nieinwazyjny. Badania CRPS sugerują, że temperatura kończyn jest często podwyższona ostro i spada przewlekle. Istnieją mieszane wyniki dotyczące użyteczności termografii w diagnostyce CRPS, a badacze tego badania mają nadzieję na uzyskanie dalszych informacji na ten temat. Ze względu na mieszane wyniki obrazowania w podczerwieni u pacjentów z bólem (Ra i wsp. 2013), będą oni wykorzystywać ten parametr jako drugorzędną miarę wyniku. Konkretnym urządzeniem, z którego będą korzystać, jest urządzenie do termografii na podczerwień klasy medycznej FLIR A65. Będą wykorzystywać termografię ilościową, w której wykorzystają wybrane obszary zainteresowania (ROI) i porównają dotknięte i nie dotknięte chorobą obszary na przeciwległej kończynie (kończynach). Do wykonywania analiz statystycznych będą wykorzystywać oprogramowanie Research IR Max. Poniżej znajdują się zdefiniowane ROI:

zginacz promieniowy nadgarstka i zginacz powierzchowny palców, prostownik promieniowy nadgarstka i prostownik łokciowy nadgarstka, biceps, mięsień trójgłowy, mięśnie przedziału przedniego nóg, mięśnie brzuchatego łydki, mięśnie czworogłowe uda i przywodziciele bioder.

Opracowali te ROI na podstawie własnych obserwacji w klinice CRPS. Zaobserwowali, że hipotermia kończyny lokalizuje się głównie w dużych mięśniach proksymalnych po stronie dłoni lub stopy, u których występuje alodynia. Występowała mniejsza korelacja z dotkniętym dystalnym odcinkiem kończyny, w którym zaobserwowano allodynię. Podobne obserwacje poczyniła grupa badająca wiarygodność IRT w diagnozowaniu CRPS (Choi i wsp. 2013).

Algometr to urządzenie, które mierzy progi bólu w dotkniętych obszarach. Śledczy będą korzystać z cyfrowego algometru opracowanego przez firmę Wagner Instruments, zwanego Force One Digital Force Gauge. Będą rejestrować minimalne ciśnienie wymagane do wywołania reakcji bólowej w kilku wcześniej wyznaczonych miejscach. Fizjoterapeuta w swoim zespole uzyska pomiary i zapisze średnią z trzech odczytów. Operator urządzenia przykłada stałą siłę w określonym miejscu na chorej kończynie, a cyfrowy odczyt progu bólu jest zapisywany w kilopaskalach (kPa = Newtony/m2) na sekundę. Będą wykorzystywać te same grupy mięśni, które zostały opisane w ROI powyżej. We wszystkich przypadkach celowany będzie środkowy brzusiec mięśnia i nacisk będzie wywierany na środkowy brzuśiec, aż pacjent odczuje ból w tym miejscu. Odczyt ciśnienia zostanie zarejestrowany w celu późniejszego porównania i korelacji z innymi pomiarami pierwotnymi i wtórnymi. Skupiają się na centralnym brzuchu, ponieważ to tam znajduje się większość punktów spustowych (Margoles 1999).

W tym badaniu wykorzystają również miografię impedancji elektrycznej (EIM). EIM ocenia wywołane chorobą zmiany w tkance mięśniowej, w tym atrofię i utratę miocytów, obrzęk mięśni i nacieki tłuszczowe. Jest to nowa technologia, która jest nieinwazyjna i bezpieczna. EIM wykorzystuje prądy elektryczne o wysokiej częstotliwości i niskim natężeniu do ilościowego określenia zaniku mięśni spowodowanego nieużywaniem i innych patologii mięśni. Niskie natężenie prądu zapobiega przekroczeniu progu depolaryzacji mięśni i nerwów, dzięki czemu pacjent nie odczuwa żadnych przykrych odczuć podczas badania. Jest to szczególnie ważne w przypadku pacjentów z CRPS, którzy przewlekle doświadczają ogromnego bólu. Rutkove i wsp. wykazali, że zanik nóg po unieruchomieniu kończyny, jak również przywrócenie normalnej masy mięśniowej, można było zmierzyć za pomocą urządzenia EIM. Rutkove użył parametru θ, który jest miarą zarówno rezystancji, jak i pojemności θ = arctan (X/R), gdzie X = 1/pojemność, a R = rezystancja.

Badacze chcą ilościowo określić zanik mięśni u pacjentów z CRPS przy użyciu tej samej technologii. Doświadczenie kliniczne wykazało, że bolące kończyny są często zanikowe i zimne. Badacze są zainteresowani zrozumieniem związku między wytwarzaniem ciepła a zanikiem mięśni i tym, czy EIM może dać im dokładniejsze przedstawienie tego zjawiska. (Tarulli i in. 2009).

Znaczenie:

Potencjalne korzyści to ogólne zmniejszenie bólu w bolesnej kończynie, na co wskazuje zmniejszony wynik w skali VAS. Dodatkowo może nastąpić poprawa jakości życia i zmniejszenie niepełnosprawności. Ten projekt może przyczynić się do wykorzystania nowej metody leczenia CRPS, która może zmniejszyć ból kończyn bardziej niż jakakolwiek obecna metoda.

Plan badań:

Metody:

Jest to podwójnie ślepe, randomizowane badanie krzyżowe, które zostanie przeprowadzone przez szacunkowy okres 7 miesięcy dla każdego uczestnika badania. Jest to badanie pilotażowe, które obejmie dwudziestu pacjentów rekrutowanych z kliniki Neurology CRPS w VA Connecticut, a także z okolicznych szpitali VA w promieniu 150 mil. Pacjenci otrzymają zastrzyk domięśniowy Leczenie A, które zawiera tylko 1% lidokainy lub Leczenie B, które jest mieszaniną toksyny botulinowej A + 1% lidokainy, tylko w dotkniętą chorobą kończynę. Jest to badanie krzyżowe, w którym pacjenci otrzymają leczenie A lub B początkowo podczas pierwszej z czterech wizyt badawczych, a podczas trzeciej wizyty badawczej otrzymają leczenie, które nie zostało zastosowane podczas pierwszej wizyty. Dr Sameer Ali, neurolog z Wirginii, zostanie oślepiony podczas podawania zabiegów. Dr Hajime Tokuno, neurolog z Wirginii, który jest głównym badaczem badania, przygotuje zabiegi. Farmacja kliniczna będzie randomizować zabiegi. Dr Tokuno nie da się oślepić, ponieważ musi wiedzieć, jakie leczenie zostało zastosowane w przypadku powikłań.

Całkowita dawka Leczenia A lub B na pacjenta w kończynie dolnej lub kończynie górnej będzie oparta na typowych dawkach podawanych pacjentom ze spastycznością w poradni neurologicznej. Całkowita dawka na pacjenta w ramieniu będzie następująca: biceps 30 jednostek, triceps 40 jednostek, zginacz promieniowy nadgarstka 20 jednostek, prostownik promieniowy nadgarstka 20 jednostek. Całkowita dawka na pacjenta w nodze będzie następująca: mięsień obszerny boczny 50 jednostek, mięsień prosty uda 30 jednostek, mięsień brzuchaty łydki przyśrodkowy 40 jednostek, mięsień piszczelowy przedni 40 jednostek. Wzorzec dawkowania będzie w dużej mierze zależny od badania, ponieważ będziemy wstrzykiwać rzeczywiste obszary lub miejsca proksymalne do obszarów, które są bolesne w spoczynku lub podczas rozciągania. Maksymalnie 200 jednostek toksyny botulinowej A zostanie podane jednorazowo, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

W grupie leczenia B jedna fiolka ONABOTULINUMTOXINA 200 JEDNOSTEK/FIOLKĘ dla każdego pacjenta zostanie pobrana do dwóch oddzielnych strzykawek po 100 jednostek każda i rozpuszczona w 1% lidokainie. Do leczenia A będą dwie strzykawki wypełnione 1% lidokainą. Dr Tokuno przygotuje leczenie, randomizację i przechowywanie zapewni apteka kliniczna. Rekonstytucja zostanie przeprowadzona w klinice. Pacjenci będą wstrzykiwani w VA Connecticut w godzinach pracy kliniki CRPS.

Pacjenci otrzymujący pierwszą serię wstrzyknięć (lidokaina lub toksyna botulinowa + lidokaina) będą mieli 4-miesięczny okres wymywania przed zmianą. Łącznie odbędą się 4 wizyty w VA. Pierwsza wizyta - wstrzyknięcie Leczenia A lub B, po wstrzyknięciu 1 miesiąc obserwacji. Po upływie kolejnych 3 miesięcy (4 miesiące po wstrzyknięciu = okres wypłukiwania) ramię leczenia zostanie zmienione i pacjent ponownie przyjdzie na wstrzyknięcie i 1 miesiąc po wstrzyknięciu.

Wszystkie cztery wizyty studyjne rozpoczną się od uzyskania punktacji VAS, opracowanej przez nas zmodyfikowanej punktacji VAS, wskaźnika niesprawności bólowej oraz oceny jakości życia. Wykorzystamy zmodyfikowaną skalę VAS, aby zapytać pacjenta o średni poziom bólu w ciągu dnia, najniższą i najwyższą ocenę bólu w tym dniu oraz dokładny udział różnych jakości bólu, w szczególności bólu mięśniowo-powięziowego i bólu nadwrażliwości.

Następnie przystąpimy do pozyskiwania danych z wykorzystaniem termografii, goniometrii, algometrii, EIM. Dane termograficzne pozwolą nam spojrzeć na wytwarzanie ciepła w kończynie dotkniętej chorobą w porównaniu z kończyną zdrową i czy nastąpiła zmiana po leczeniu A lub B po ponownej ocenie. Algometria pozwoli nam określić, jaki nacisk jest potrzebny, aby umożliwić urzeczywistnienie dyskomfortu i czy to się zmieni po leczeniu. Goniometria pozwoli nam określić zakres ruchu zarówno dotkniętych, jak i nienaruszonych mięśni, aby zobaczyć, czy istnieje różnica, ponieważ spodziewamy się zmniejszenia zakresu w zajętej kończynie. Możemy wtedy zobaczyć, czy zakres ruchu poprawi się po którymkolwiek z zabiegów. Wykorzystamy również EIM do oceny, czy nasze terapie mogą zmienić zmiany impedancji w chorej kończynie.

Podstawową miarą wyniku jest zmniejszenie bólu odzwierciedlone w skali VAS, a drugorzędnymi miarami wyniku są jakość życia i niepełnosprawność, a także termografia i zakres ruchu. To badanie przetestuje efekty jednorazowego wstrzyknięcia toksyny botulinowej typu A.

Analiza statystyczna-. Pacjenci będą przychodzić miesiąc po każdym z dwóch wstrzyknięć, aby ponownie ocenić swój stan funkcjonalny za pomocą goniometrii, termografii i badania neurologicznego. Podstawową miarą wyniku jest zmniejszenie bólu odzwierciedlone w skali VAS, a drugorzędnymi miarami wyniku są jakość życia i niepełnosprawność, a także termografia i zakres ruchu. To badanie przetestuje efekty jednorazowego wstrzyknięcia toksyny botulinowej typu A. Korelacja momentu iloczynu Piersona zostanie wykorzystana do oceny bólu za pomocą wyniku VAS w czasie. Korelacja rzędu Spearmana zostanie wykorzystana do oceny skali VAS i następujących drugorzędnych miar wyniku — zakresu ruchu, termografii, jakości życia, niepełnosprawności.