"Effektiviteten av botulinumtoksininjeksjon for å redusere smerter i lemmer hos pasienter med komplekst regionalt smertesyndrom"

PROSJEKTBESKRIVELSE Hovedetterforsker: Hajime Tokuno, MD

Prosjekttittel: "Effektiviteten av botulinumtoksininjeksjon for å redusere smerter i lemmer hos pasienter med komplekst regionalt smertesyndrom"

Formål: Kompleks regionalt smertesyndrom er en tilstand som påvirker alt fra 1 til 5 millioner amerikanere inkludert medlemmer av vår veteranbefolkning som det er sørgelig få effektive behandlingsalternativer for. Etterforskerne antar at de kan redusere det totale smertenivået hos pasienter med komplekst regionalt smertesyndrom (CRPS) ved bruk av botulinumtoksiner. Reduksjon i VAS-skåren vil være det primære utfallsmålet. I tillegg antar de at livskvaliteten vil forbedres og funksjonshemmingen vil reduseres, og dermed vil disse to parameterne både livskvalitet og funksjonshemming tjene som de viktigste sekundære utfallsmålene. Ytterligere sekundære utfallsmål inkluderer termografi, goniometri, algoritme, elektrisk impedansmyografi og en modifisert VAS-skala designet av etterforskerne.

Bakgrunn:

CRPS er en dårlig definert medisinsk enhet som består av en rekke forskjellige tegn og symptomer, inkludert nevropatisk smerte (eller allodyni), iskemisk smerte, sympatisk mediert smerte og myofascial smerte. Det har vært en rekke terapeutiske alternativer som antikonvulsiva for å behandle nevropatisk smerte. Sympatisk mediert sentral smerte har blitt behandlet med sympatiske ganglionblokker.

Det er to lignende former kalt CRPS-I og CRPS-II med samme symptomer og behandlinger. CRPS-I har tidligere vært kjent som RSD eller Reflex Sympathic Dystrophy Syndrome og involverer personer uten bekreftet nerveskade. CRPS-II har tidligere vært kjent som kausalgi og involverer personer hvis symptomer dukket opp etter en bekreftet nerveskade.

CRPS kan dukke opp i alle aldre. Det er sjelden hos eldre og mer vanlig hos kvinner. Noen ganger kan CRPS utvikle seg uten noen kjent skade. Det er ingen spesifikk enkelt diagnostisk test for å bekrefte CRPS, og diagnosen stilles basert på den berørte personens sykehistorie og tegn/symptomer som samsvarer med definisjonen; det er en eksklusjonsdiagnose. (Borchers 2014).

Komponenten av CRPS stort sett ignorert har vært den myofasciale smertekomponenten. Pasienter ved VA CRPS-klinikken i West Haven, CT har vist seg å ha en myofascial smertekomponent og reagerte positivt på Botox-injeksjoner. I et anekdotisk tilfelle hevdet pasienten at botulinumtoksininjeksjon var det eneste stoffet som noen gang hjalp hennes generelle smerte, om enn på en begrenset måte. Botulinumtoksiner er forbindelser som er kjent for å slappe av tett sammentrukket muskler ved å blokkere frigjøringen av acetylkolin, den eneste nevrotransmitteren som initierer muskelkontraksjon ved det nevromuskulære krysset (Kalandakanond & Coffield 2001). De er en veletablert klasse nevrotoksiner med et bredt utvalg av FDA-godkjente medisinske applikasjoner, inkludert muskelavslapping, hodepineforebygging og blærekontroll (Chen 2012). Det er bare en håndfull studier som vurderer botulinumtoksin A-injeksjoner for behandling av CPRS-relatert smerte. Resultatene er blandede. Det er to studier som bruker intramuskulært botulinumtoksin, en av Safarpour et al 2010 bestående av to pasienter og den andre av Argoff 2002 bestående av 11 pasienter. Pasienter viste generell smerteforbedring med intramuskulære Botox-injeksjoner som ligner på etterforskernes resultater.

I denne studien bruker etterforskerne fire nye enheter; goniometri for å vurdere bevegelsesområdet til leddene i øvre eller nedre ekstremiteter, infrarød termografi for å vurdere varmeproduksjon i berørte kroppsregioner, algoritme for å kvantifisere trykk-smerteterskler og elektrisk impedansmyografi for å vurdere atrofi på en kvantitativ måte.

Et goniometer er et enkelt mekanisk verktøy som brukes av fysioterapeuter som raskt og trygt kan vurdere passivt bevegelsesområde til individuelle lemledd. Måleenhetene vil bli registrert i graderendring fra hvilestilling til fullt bøyd eller utstrakt stilling for et gitt ledd. For øvre ekstremitets-CPRS vil etterforskerne vurdere armfleksjon, armekstensjon, håndleddsforlengelse, håndleddsfleksjon for både det berørte lemmet så vel som det normale lemmet. Normalen vil fungere som internkontroll. For underekstremitets CRPS vil de vurdere benfleksjon, benekstensjon, dorsalfleksjon, plantarfleksjon. De vil få et mål på rotasjonsområdet for bevegelse av et ledd ved å bruke grader av endring sammenlignet med det upåvirkede lemmet.

Etterforskerne vil bruke et digitalt goniometer kjent som Baseline Absolute Axis 360 Degree Goniometer. For denne studien vil en fysioterapeut utføre alle målingene for å unngå intereksaminatorvariabilitet. Hun vil oppnå gjennomsnittet av 3 separate målinger ved hvert ledd.

Digital infrarød termografi kan registrere varmeutstråling fra forhåndsdefinerte områder av interesse (ROI) i det berørte området av kroppen, ikke-invasivt. Studier av CRPS tyder på at ekstremitetstemperaturer ofte er akutt forhøyet og redusert kronisk. Det er blandede resultater angående nytten av termografi i diagnostisering av CRPS, og etterforskerne av denne studien håper å gi ytterligere innsikt i denne saken. På grunn av de blandede resultatene av infrarød avbildning hos smertepasienter (Ra et al 2013), vil de bruke denne parameteren som et sekundært utfallsmål. Den spesifikke enheten de skal bruke er en FLIR A65-serie medisinsk IR-termografienhet. De vil bruke kvantitativ termografi der de vil bruke de utvalgte områdene av interesse (ROIs) og sammenligne mellom de berørte og upåvirkede områdene på det eller de kontralaterale lemmene. De vil bruke Research IR Max-programvaren for å utføre statistiske analyser. Nedenfor er de definerte ROIene:

flexor carpi radialis og flexor digitorum superficialis, extensor carpi radialis og extensor carpi ulnaris, biceps, triceps, fremre kompartment benmuskler, gastrocnemii quadriceps hamstrings og hofteadduktorer.

De har utviklet disse ROIene basert på egne observasjoner i CRPS-klinikken. De har observert at lemhypotermien hovedsakelig lokaliserer seg til de store proksimale musklene på siden av en hånd eller fot som opplever allodyni. Det var mindre korrelasjon med det affiserte distale lemsegmentet der allodynien ble oppfattet. Lignende observasjoner ble gjort av en gruppe som undersøkte påliteligheten av IRT ved diagnostisering av CRPS (Choi et al 2013).

Et algometer er en enhet som måler smerteterskler i berørte områder. Etterforskerne vil bruke et digitalt algometer designet av Wagner Instruments kalt Force One Digital Force Gauge. De vil registrere det minimale trykket som kreves for å utløse en smerterespons på flere forhåndsutpekte steder. Fysioterapeuten på teamet deres vil innhente målingene og registrere gjennomsnittet av tre avlesninger. Operatøren av enheten vil bruke en jevn kraft på et forhåndsdefinert sted på et berørt lem, og en digital avlesning av smerteterskelen vil bli registrert i kilopascal-enheter (kPa = Newton/m2) per sekund. De vil bruke de samme muskelgruppene som er angitt i ROI-ene ovenfor. I alle tilfeller vil den sentrale magen til muskelen bli målrettet og trykk vil bli påført den sentrale magen til pasienten opplever smerte på det stedet. Trykkavlesningen vil bli registrert for senere sammenligning og korrelasjon med andre primære og sekundære mål. De fokuserer på den sentrale magen fordi det er her de fleste triggerpunktene er lokalisert (Margoles 1999).

De vil også bruke elektrisk impedansmyografi (EIM) i denne studien. EIM vurderer sykdomsinduserte endringer i muskelvev, inkludert myocyttatrofi og tap, muskelødem og fettinfiltrasjon. Det er en ny teknologi som er ikke-invasiv og trygg. EIM bruker høyfrekvente elektriske strømmer med lav intensitet for å kvantifisere atrofi ved manglende bruk og annen muskelpatologi. Den lave intensiteten til strømmen forhindrer muskel- og nervedepolariseringsterskelen, og derfor opplever pasienten ingen ubehagelig følelse under studien. Dette er spesielt viktig med CRPS-pasienter som kronisk opplever enorme smerter. Rutkove et al demonstrerte at benatrofi etter immobilisering av lemmer samt gjenoppretting av normal muskelmasse var målbar med en EIM-enhet. Rutkove brukte en parameter ble kalt θ som er et mål på både motstand og kapasitans θ = arctan (X/R) hvor X = 1/kapasitans og R = motstand.

Etterforskerne ønsker å kvantifisere muskelatrofien hos CRPS-pasienter ved å bruke samme teknologi. Klinisk erfaring har vist at smertefulle lemmer ofte er atrofiske og kalde. Etterforskerne er interessert i å forstå sammenhengen mellom varmeproduksjon og muskelatrofi og om EIM kan gi dem en mer presis og representasjon av dette fenomenet. (Tarulli et al 2009).

Betydning:

De potensielle fordelene er generell smertereduksjon i den smertefulle ekstremiteten som demonstrert ved redusert poengsum på VAS. I tillegg kan det være forbedring av livskvalitet og reduksjon i funksjonshemming. Dette prosjektet kan bidra til bruken av en ny behandlingsmodalitet for CRPS som kan redusere smerter i lemmer mer enn noen nåværende modalitet.

Forskningsplan:

Metoder:

Dette er en dobbeltblindet, randomisert cross-over-studie som vil bli utført over en estimert 7 måneders periode for hver studiedeltaker. Det er en pilotstudie som vil inkludere tjue forsøkspersoner rekruttert fra Neurology CRPS-klinikken i VA Connecticut og også fra området VA-sykehus innenfor en radius på 150 mil. Forsøkspersonene vil få en intramuskulær injeksjon. Behandling A som kun består av 1 % lidokain eller behandling B som er en blanding av botulinumtoksin A + 1 % lidokain kun i det berørte lemmet. Dette er en cross-over-studie hvor pasienter vil motta behandling A eller B i første omgang under det første av fire studiebesøk og under det tredje studiebesøket vil motta den behandlingen som ikke ble gitt under det første besøket. Dr. Sameer Ali, VA-nevrologstipendiat, vil bli blindet når behandlingene administreres. Dr. Hajime Tokuno, VA-nevrolog som er hovedetterforsker av studien vil forberede behandlingene. Klinisk apotek vil randomisere behandlingene. Dr. Tokuno vil ikke bli blindet da han trenger å vite hvilken behandling som er gitt i tilfelle komplikasjoner.

Den totale dosen av behandling A eller B per pasient i underekstremitet eller øvre ekstremitet vil være basert på vanlige doser gitt hos spastisitetspasienter i nevrologisk injeksjonsklinikk. Totaldosen per pasient i armen vil være som følger: biceps 30 enheter, triceps 40 enheter, flexor carpi radialis 20 enheter, extensor carpi radialis 20 enheter. Totaldosen per pasient i benet vil være som følger: vastus lateralis 50 enheter, rectus femoris 30 enheter, medial gastrocnemius 40 enheter, tibialis anterior 40 enheter. Doseringsmønsteret vil i stor grad være undersøkelsesavhengig da vi injiserer de faktiske områdene eller proksimalt til områdene som er smertefulle enten i hvile eller ved strekk. Maksimalt 200 enheter botulinumtoksin A vil bli administrert om gangen for å minimere risikoen for bivirkninger.

For behandling B-arm vil ett hetteglass med ONABOTULINUMTOXINA 200 ENHETER/HETTEglass for hvert forsøksperson trekkes i to separate sprøyter på 100 enheter hver og rekonstitueres med 1 % lidokain. For behandling A vil det være to sprøyter fylt med 1 % lidokain. Dr. Tokuno vil forberede behandlingene og randomisering og lagring vil bli gitt av det kliniske apoteket. Rekonstitueringen vil bli gjort på klinikken. Pasienter vil bli injisert ved VA Connecticut i løpet av CRPS-klinikkens timer.

Det vil være en utvaskingsperiode på 4 måneder for pasientene som får den første runden med injeksjoner (lidokain eller botulinumtoksin + lidokain) før overgangen. Det blir totalt 4 besøk til VA. Det første besøket - enten injeksjon av behandling A eller B, etter injeksjon 1 måneds oppfølging. Etter at det har gått 3 måneder til (4 måneder etter injeksjon = utvaskingsperiode) vil behandlingsarmen bytte og pt vil igjen komme inn for injeksjon og etter injeksjon 1 måneds oppfølging.

Alle de fire studiebesøkene vil starte med å oppnå VAS-skåren, en modifisert VAS-score vi har utviklet, smertefunksjonsindeks og livskvalitetsskårer. Vi vil bruke en modifisert VAS-skala for å spørre pasienten om gjennomsnittlig smertenivå i løpet av en dag, laveste og høyeste smerteskåre for den dagen, og de nøyaktige bidragene til ulike kvaliteter av smerten, spesielt myofascial og overfølsomhetssmerter.

Vi vil deretter fortsette med å innhente data med bruk av termografi, goniometri, algoritme, EIM. Termografiske data vil tillate oss å se på varmeproduksjonen i det berørte lem sammenlignet med upåvirket lem og om det er en endring etter behandling A eller B ved revurdering. Algometri vil tillate oss å bestemme hvor mye press som trengs for å tillate realisering av ubehag og om dette endres etter behandling. Goniometri vil tillate oss å bestemme bevegelsesområdet til både berørte og upåvirkede muskler for å se om det er en forskjell da vi forventer redusert rekkevidde i det berørte lemmet. Vi kan da se om bevegelsesområdet vil forbedres etter en av behandlingene. Vi vil også bruke EIM for å vurdere om behandlingene våre kan endre endringer i impedansen i det berørte lemmet.

Det primære utfallsmålet er smertereduksjon reflektert av VAS-skalaen og de sekundære utfallsmålene er livskvalitet og funksjonshemming samt termografi og bevegelsesutslag. Denne studien vil teste effekten av en engangsinjeksjon med botulinumtoksin A.

Statistisk analyse-. Vi vil la pasienter komme en måned etter hver av de to injeksjonene for å revurdere funksjonsstatus ved hjelp av goniometri, termografi og nevrologisk undersøkelse. Det primære utfallsmålet er smertereduksjon reflektert av VAS-skalaen og de sekundære utfallsmålene er livskvalitet og funksjonshemming samt termografi og bevegelsesutslag. Denne studien vil teste effekten av en engangsinjeksjon med botulinumtoksin A. Pierson produkt-øyeblikk-korrelasjonen vil bli brukt til å vurdere smerten via VAS-skåren over tid. Spearman rangordens korrelasjon vil bli brukt til å vurdere VAS-skalaen og de følgende sekundære utfallsmålene-Bevegelsesområde, termografi, livskvalitet, funksjonshemming.