"Effektiviteten af ​​botulinumtoksininjektion til at reducere lemmersmerter hos patienter med komplekst regionalt smertesyndrom"

PROJEKTBESKRIVELSE Principal investigator: Hajime Tokuno, MD

Projekttitel: "Effektiviteten af ​​botulinumtoksininjektion til at reducere smerter i lemmer hos patienter med komplekst regionalt smertesyndrom"

Formål: Kompleks regionalt smertesyndrom er en tilstand, der påvirker alt fra 1 til 5 millioner amerikanere, inklusive medlemmer af vores veteranbefolkning, for hvilke der er sørgeligt få effektive behandlingsmuligheder. Forskerne antager, at de kan reducere det samlede smerteniveau hos patienter med komplekst regionalt smertesyndrom (CRPS) ved brug af botulinumtoksiner. Reduktion i VAS-scoren vil være det primære resultatmål. Derudover antager de, at livskvaliteten vil forbedres, og handicappet vil falde, således at disse to parametre både livskvalitet og handicap vil tjene som de vigtigste sekundære resultatmål. Yderligere sekundære udfaldsmål inkluderer termografi, goniometri, algoritme, elektrisk impedansmyografi og en modificeret VAS-skala designet af efterforskerne.

Baggrund:

CRPS er en dårligt defineret medicinsk enhed, der består af en række forskellige tegn og symptomer, herunder neuropatisk smerte (eller allodyni), iskæmisk smerte, sympatisk medieret smerte og myofascial smerte. Der har været en række terapeutiske muligheder såsom antikonvulsiva til behandling af neuropatisk smerte. Sympatisk medieret central smerte er blevet behandlet med sympatiske ganglieblokke.

Der er to lignende former kaldet CRPS-I og CRPS-II med de samme symptomer og behandlinger. CRPS-I har tidligere været kendt som RSD eller Reflex Sympathic Dystrophy Syndrome og involverer personer uden bekræftet nerveskade. CRPS-II har tidligere været kendt som kausalgi og involverer personer, hvis symptomer optrådte efter en bekræftet nerveskade.

CRPS kan forekomme i alle aldre. Det er sjældent hos ældre og mere almindeligt hos kvinder. Lejlighedsvis kan CRPS udvikle sig uden nogen kendt skade. Der er ingen specifik enkelt diagnostisk test til at bekræfte CRPS, og diagnosen stilles baseret på den berørte persons sygehistorie og tegn/symptomer, der matcher definitionen; det er en udelukkelsesdiagnose. (Borchers 2014).

Komponenten af ​​CRPS, der stort set ignoreres, har været den myofasciale smertekomponent. Patienter i VA CRPS-klinikken i West Haven, CT har vist sig at have en myofascial smertekomponent og reagerede positivt på Botox-injektioner. I et anekdotisk tilfælde hævdede patienten, at botulinumtoksin-injektion var det eneste lægemiddel, der nogensinde hjalp hendes generelle smerter om end på en begrænset måde. Botulinumtoksiner er forbindelser, der vides at slappe af stramt sammentrukket muskler ved at blokere frigivelsen af ​​acetylcholin, den eneste neurotransmitter, der initierer muskelsammentrækning ved det neuromuskulære kryds (Kalandakanond & Coffield 2001). De er en veletableret klasse af neurotoksiner med en bred vifte af FDA-godkendte medicinske applikationer, herunder muskelafslapning, hovedpineforebyggelse og blærekontrol (Chen 2012). Der er kun en håndfuld undersøgelser, der vurderer botulinumtoksin A-injektioner til behandling af CPRS-relaterede smerter. Resultaterne er blandede. Der er to undersøgelser, der anvender intramuskulært botulinumtoksin, en af ​​Safarpour et al 2010 bestående af to patienter og den anden af ​​Argoff 2002 bestående af 11 patienter. Patienterne udviste generel smerteforbedring med de intramuskulære Botox-injektioner svarende til efterforskernes resultater.

I denne undersøgelse bruger efterforskerne fire nye enheder; goniometri til at vurdere bevægelsesområde for leddene i øvre eller nedre ekstremiteter, infrarød termografi til vurdering af varmeproduktion i berørte kropsområder, algoritme til at kvantificere tryk-smerte-tærskler og elektrisk impedansmyografi til at vurdere atrofi på en kvantitativ måde.

Et goniometer er et simpelt mekanisk værktøj, der bruges af fysioterapeuter, og som hurtigt og sikkert kan vurdere det passive bevægelsesområde for individuelle lemmerled. Måleenhederne vil blive registreret i graders ændring fra hvilepositionen til den fuldt bøjede eller udstrakte position for et givet led. For øvre ekstremitets-CPRS vil efterforskerne vurdere armfleksion, armforlængelse, håndledsforlængelse, håndledsfleksion for både det berørte lem såvel som det normale lem. Normalen vil fungere som den interne kontrol. For underekstremitets CRPS vil de vurdere benfleksion, benekstension, dorsalfleksion, plantarfleksion. De vil opnå et mål for et leds rotationsområde ved hjælp af ændringer i forhold til det upåvirkede lem.

Efterforskerne vil bruge et digitalt goniometer kendt som Baseline Absolute Axis 360 Degree Goniometer. Til denne undersøgelse vil en fysioterapeut udføre alle målingerne for at undgå intereksaminatorvariabilitet. Hun vil opnå gennemsnittet af 3 separate målinger ved hvert led.

Digital infrarød termografi kan registrere varmeudstråling fra foruddefinerede områder af interesse (ROI) i det berørte område af kroppen, ikke-invasivt. Undersøgelser af CRPS tyder på, at ekstremitetstemperaturer ofte forhøjes akut og falder kronisk. Der er blandede resultater med hensyn til anvendeligheden af ​​termografi til diagnosticering af CRPS, og efterforskerne af denne undersøgelse håber at kunne give yderligere indsigt i denne sag. På grund af de blandede resultater af infrarød billeddannelse hos smertepatienter (Ra et al 2013), vil de bruge denne parameter som et sekundært resultatmål. Den specifikke enhed, de vil bruge, er en FLIR A65-serie IR-termografienhed i medicinsk kvalitet. De vil bruge kvantitativ termografi, hvor de vil bruge de udvalgte områder af interesse (ROI'er) og sammenligne mellem de berørte og upåvirkede områder på de kontralaterale lemmer. De vil bruge Research IR Max-softwaren til at udføre statistiske analyser. Nedenfor er de definerede ROI'er:

flexor carpi radialis og flexor digitorum superficialis, extensor carpi radialis og extensor carpi ulnaris, biceps, triceps, forreste kompartment benmuskler, gastrocnemii quadriceps hamstrings og hofteadduktorer.

De har udviklet disse ROI'er baseret på deres egne observationer i CRPS-klinikken. De har observeret, at lemhypotermien for det meste lokaliserer sig til de store proksimale muskler på siden af ​​en hånd eller fod, der oplever allodyni. Der var mindre sammenhæng med det berørte distale lemsegment, hvor allodynien blev opfattet. Lignende observationer blev foretaget af en gruppe, der undersøgte pålideligheden af ​​IRT i den diagnosticerende CRPS (Choi et al 2013).

Et algometer er en enhed, der måler smertetærskler i berørte områder. Efterforskerne vil bruge et digitalt algometer designet af Wagner Instruments kaldet Force One Digital Force Gauge. De vil registrere det minimale tryk, der kræves for at udløse en smertereaktion på flere forudbestemte steder. Fysioterapeuten på deres hold vil indhente målingerne og registrere gennemsnittet af tre aflæsninger. Operatøren af ​​enheden vil anvende en konstant kraft på et foruddefineret sted på et berørt lem, og en digital udlæsning af smertetærsklen vil blive registreret i kilopascalenheder (kPa = Newton/m2) pr. sekund. De vil bruge de samme muskelgrupper som beskrevet i ROI'erne ovenfor. I alle tilfælde vil den centrale mave af musklen blive målrettet, og der vil blive påført tryk på den centrale mave, indtil patienten opfatter smerte på det sted. Trykaflæsningen vil blive registreret til senere sammenligning og korrelation med andre primære og sekundære mål. De fokuserer på den centrale mave, fordi det er her de fleste triggerpunkter er placeret (Margoles 1999).

De vil også bruge elektrisk impedans myografi (EIM) i denne undersøgelse. EIM vurderer sygdomsinducerede ændringer i muskelvæv, herunder myocytatrofi og -tab, muskelødem og fedtinfiltration. Det er en ny teknologi, der er ikke-invasiv og sikker. EIM bruger højfrekvente elektriske strømme med lav intensitet til at kvantificere manglende brug atrofi og anden muskelpatologi. Den lave intensitet af strømmen forhindrer muskel- og nervedepolariseringstærsklen, og derfor oplever patienten ingen ubehagelig fornemmelse under undersøgelsen. Dette er især vigtigt med CRPS-patienter, som kronisk oplever voldsomme smerter. Rutkove et al påviste, at benatrofi efter immobilisering af lemmer samt genoprettelse af normal muskelmasse var målbar med en EIM-anordning. Rutkove brugte en parameter blev kaldt θ som er et mål for både modstand og kapacitans θ = arctan (X/R) hvor X = 1/kapacitans og R = modstand.

Forskerne ønsker at kvantificere muskelatrofien hos CRPS-patienter ved hjælp af samme teknologi. Klinisk erfaring har vist, at de smertefulde lemmer ofte er atrofiske og kolde. Efterforskerne er interesserede i at forstå sammenhængen mellem varmeproduktion og muskelatrofi, og om EIM kan give dem en mere præcis og repræsentation af dette fænomen. (Tarulli et al. 2009).

Betydning:

De potentielle fordele er generel smertereduktion i den smertefulde ekstremitet som vist ved reduceret score på VAS. Derudover kan der være forbedring af livskvalitet og reduktion af handicap. Dette projekt kan bidrage til brugen af ​​en ny behandlingsmodalitet for CRPS, der kan reducere smerter i lemmer mere end nogen nuværende modalitet.

Forskningsplan:

Metoder:

Dette er et dobbeltblindet, randomiseret cross-over-studie, der vil blive udført over en anslået 7-måneders periode for hver undersøgelsesdeltager. Det er en pilotundersøgelse, der vil omfatte tyve forsøgspersoner rekrutteret fra Neurology CRPS-klinikken i VA Connecticut og også fra områdets VA-hospitaler inden for en radius på 150 mile. Forsøgspersonerne vil modtage en intramuskulær injektion. Behandling A, som kun er 1 % lidocain, eller Behandling B, som er en blanding af botulinumtoksin A + 1 % lidocain kun i det berørte lem. Dette er en cross-over-undersøgelse, hvor patienter vil modtage behandling A eller B i første omgang under det første af fire studiebesøg og under det tredje studiebesøg vil modtage den behandling, der ikke gives under det første besøg. Dr. Sameer Ali, VA-neurologistipendiat, vil blive blindet, når behandlingerne administreres. Dr. Hajime Tokuno, VA-neurolog, som er hovedforsker af forsøget, vil forberede behandlingerne. Klinisk apotek vil randomisere behandlingerne. Dr. Tokuno vil ikke blive blindet, da han skal vide, hvilken behandling der er blevet givet i tilfælde af komplikationer.

Den samlede dosis af behandling A eller B pr. patient i underekstremiteten eller overekstremiteten vil være baseret på almindelige doser givet til spasticitetspatienter i den neurologiske injektionsklinik. Den samlede dosis pr. patient i armen vil være som følger: biceps 30 enheder, triceps 40 enheder, flexor carpi radialis 20 enheder, extensor carpi radialis 20 enheder. Den samlede dosis pr. patient i benet vil være som følger: vastus lateralis 50 enheder, rectus femoris 30 enheder, medial gastrocnemius 40 enheder, tibialis anterior 40 enheder. Doseringsmønsteret vil i høj grad være undersøgelsesafhængigt, da vi injicerer de faktiske områder eller proksimalt i forhold til de områder, der er smertefulde enten i hvile eller ved stræk. Der vil maksimalt blive administreret 200 enheder botulinumtoksin A ad gangen for at minimere risikoen for bivirkninger.

Til behandling med B-arm vil et hætteglas med ONABOTULINUMTOXINA 200 ENHEDER/HÆTTELET til hver forsøgsperson blive trukket i to separate sprøjter på hver 100 enheder og rekonstitueret med 1 % lidocain. Til behandling A vil der være to sprøjter fyldt med 1% lidocain. Dr. Tokuno vil forberede behandlingerne, og randomisering og opbevaring vil blive leveret af det kliniske apotek. Rekonstitueringen vil foregå i klinikken. Patienterne vil blive injiceret på VA Connecticut i CRPS-klinikkens timer.

Der vil være en udvaskningsperiode på 4 måneder for de patienter, der får den første runde af injektioner (lidokain eller botulinumtoksin + lidocain) forud for crossover. Der vil være i alt 4 besøg på VA. Det første besøg - enten injektion af behandling A eller B, efter injektionen 1 måneds opfølgning. Efter yderligere 3 måneder er gået (4 måneder efter injektion=udvaskningsperiode) så skifter behandlingsarmen og pt vil igen komme ind til injektionen og efter injektion 1 måneds opfølgning.

Alle fire studiebesøg starter med at opnå VAS-score, en modificeret VAS-score, vi har designet, smertehandicapindeks og livskvalitetsscore. Vi vil bruge en modificeret VAS-skala til at spørge patienten om det gennemsnitlige niveau af smerte på en dag, den laveste og højeste smertescore for den dag og de nøjagtige bidrag fra forskellige kvaliteter af smerten, specielt myofascial og overfølsomhedssmerter.

Vi vil derefter fortsætte med at indhente data med anvendelse af termografi, goniometri, algoritme, EIM. Termografiske data vil give os mulighed for at se på varmeproduktionen i det berørte lem sammenlignet med upåvirket lem, og om der er en ændring efter behandling A eller B, når det vurderes igen. Algometri vil give os mulighed for at bestemme, hvor meget tryk der er nødvendigt for at tillade realisering af ubehag, og om dette ændrer sig efter behandlingen. Goniometri vil give os mulighed for at bestemme bevægelsesområdet for både berørte og upåvirkede muskler for at se, om der er en forskel, da vi forventer nedsat rækkevidde i det berørte lem. Vi kan så se, om bevægelsesområdet vil forbedres efter begge behandlinger. Vi vil også bruge EIM til at vurdere, om vores behandlinger kan ændre ændringer af impedans i det berørte lem.

Det primære resultatmål er smertereduktion afspejlet af VAS-skalaen, og de sekundære udfaldsmål er livskvalitet og handicap samt termografi og bevægeudslag. Denne undersøgelse vil teste virkningerne af en engangs-botulinumtoksin A-injektion.

Statistisk analyse-. Vi vil have patienter til at komme en måned efter hver af de to injektioner for at revurdere deres funktionelle status ved hjælp af goniometri, termografi og neurologisk undersøgelse. Det primære resultatmål er smertereduktion afspejlet af VAS-skalaen, og de sekundære udfaldsmål er livskvalitet og handicap samt termografi og bevægeudslag. Denne undersøgelse vil teste virkningerne af en engangs-botulinumtoksin A-injektion. Pierson-produkt-moment-korrelationen vil blive brugt til at vurdere smerten via VAS-scoren over tid. Spearman rangordens-korrelationen vil blive brugt til at vurdere VAS-skalaen og de følgende sekundære resultatmål-Bevægelsesområde, termografi, livskvalitet, handicap.