"Eficácia da injeção de toxina botulínica na redução da dor nos membros em pacientes com síndrome de dor regional complexa"

DESCRIÇÃO DO PROJETO Investigador Principal: Hajime Tokuno, MD

Título do Projeto: "Eficácia da injeção de toxina botulínica na redução da dor nos membros em pacientes com Síndrome Dolorosa Regional Complexa"

Objetivo: A Síndrome de Dor Regional Complexa é uma condição que afeta de 1 a 5 milhões de americanos, incluindo membros de nossa população veterana para a qual existem poucas opções terapêuticas eficazes. Os pesquisadores levantam a hipótese de que eles podem reduzir os níveis gerais de dor em pacientes com Síndrome de Dor Regional Complexa (SDCR) usando toxinas botulínicas. A redução na pontuação VAS será a medida de resultado primário. Além disso, eles levantam a hipótese de que a qualidade de vida melhorará e a incapacidade diminuirá, portanto, esses dois parâmetros, qualidade de vida e incapacidade, servirão como as principais medidas secundárias de resultado. Medidas adicionais de resultados secundários incluem termografia, goniometria, algometria, miografia de impedância elétrica e uma escala VAS modificada projetada pelos investigadores.

Fundo:

CRPS é uma entidade médica mal definida que consiste em vários sinais e sintomas diferentes, incluindo dor neuropática (ou alodinia), dor isquêmica, dor simpaticamente mediada e dor miofascial. Tem havido uma série de opções terapêuticas, como anticonvulsivantes para tratar a dor neuropática. A dor central mediada pelo simpático foi tratada com bloqueios dos gânglios simpáticos.

Existem duas formas semelhantes chamadas CRPS-I e CRPS-II com os mesmos sintomas e tratamentos. O CRPS-I era anteriormente conhecido como RSD ou Síndrome da Distrofia Simpática Reflexa e envolve indivíduos sem lesão nervosa confirmada. O CRPS-II era anteriormente conhecido como causalgia e envolve indivíduos cujos sintomas apareceram após uma lesão nervosa confirmada.

CRPS pode aparecer em qualquer idade. É raro em idosos e mais comum em mulheres. Ocasionalmente, CRPS pode se desenvolver sem nenhuma lesão conhecida. Não existe um único teste de diagnóstico específico para confirmar CRPS e o diagnóstico é feito com base no histórico médico do indivíduo afetado e nos sinais/sintomas que correspondem à definição; é um diagnóstico de exclusão. (Borchers 2014).

O componente da CRPS largamente ignorado tem sido o componente da dor miofascial. Os pacientes da clínica VA CRPS em West Haven, CT, apresentaram um componente de dor miofascial e responderam positivamente às injeções de Botox. Em um caso anedótico, a paciente alegou que a injeção de toxina botulínica foi a única droga que ajudou sua dor geral, embora de forma limitada. As toxinas botulínicas são compostos conhecidos por relaxar os músculos fortemente contraídos, bloqueando a liberação de acetilcolina, o único neurotransmissor que inicia a contração muscular na junção neuromuscular (Kalandakanond & Coffield 2001). Eles são uma classe bem estabelecida de neurotoxina com uma ampla variedade de aplicações médicas aprovadas pela FDA, incluindo relaxamento muscular, prevenção de dores de cabeça e controle da bexiga (Chen 2012). Existem apenas alguns estudos avaliando injeções de toxina botulínica A para o tratamento da dor relacionada à CPRS. Os resultados são mistos. Existem dois estudos utilizando toxina botulínica intramuscular, um de Safarpour et al 2010 compreendendo dois pacientes e outro de Argoff 2002 consistindo de 11 pacientes. Os pacientes demonstraram melhora geral da dor com as injeções intramusculares de Botox semelhantes aos resultados dos investigadores.

Neste estudo, os investigadores estão utilizando quatro novos dispositivos; goniometria para avaliar a amplitude de movimento das articulações dos membros superiores ou inferiores, termografia infravermelha para avaliar a produção de calor nas regiões corporais afetadas, algometria para quantificar os limiares de pressão-dor e miografia de impedância elétrica para avaliar a atrofia de maneira quantitativa.

Um goniômetro é uma ferramenta mecânica simples usada por fisioterapeutas que pode avaliar com rapidez e segurança a amplitude de movimento passiva de articulações de membros individuais. As unidades de medida serão registradas em graus de mudança da posição de repouso para a posição totalmente flexionada ou estendida para uma determinada articulação. Para CPRS da extremidade superior, os investigadores avaliarão a flexão do braço, a extensão do braço, a extensão do punho e a flexão do punho tanto para o membro afetado quanto para o membro normal. O normal servirá como controle interno. Para CRPS de extremidade inferior, eles avaliarão a flexão da perna, a extensão da perna, a dorsiflexão e a flexão plantar. Eles obterão uma medida da amplitude de movimento rotacional de uma articulação usando graus de alteração em comparação com o membro não afetado.

Os investigadores usarão um goniômetro digital conhecido como goniômetro de 360 ​​graus do eixo absoluto da linha de base. Para este estudo, um fisioterapeuta realizará todas as medições, a fim de evitar a variabilidade interexaminadores. Ela obterá a média de 3 medições separadas em cada articulação.

A termografia infravermelha digital pode registrar a emanação de calor de regiões de interesse (ROI) predefinidas na área afetada do corpo, de forma não invasiva. Estudos de CRPS sugerem que as temperaturas dos membros são frequentemente elevadas de forma aguda e diminuídas cronicamente. Existem resultados mistos em relação à utilidade da termografia no diagnóstico de CRPS e os investigadores deste estudo esperam fornecer mais informações sobre esse assunto. Devido aos resultados mistos da imagem infravermelha em pacientes com dor (Ra et al 2013), eles usarão esse parâmetro como uma medida de resultado secundária. O dispositivo específico que eles utilizarão é uma unidade de termografia IV de grau médico da série FLIR A65. Eles utilizarão termografia quantitativa, onde utilizarão as regiões de interesse (ROIs) selecionadas e compararão entre as áreas afetadas e não afetadas no(s) membro(s) contralateral(is). Eles utilizarão o software Research IR Max para realizar análises estatísticas. Abaixo estão os ROIs definidos:

flexor radial do carpo e flexor superficial dos dedos, extensor radial do carpo e extensor ulnar do carpo, bíceps, tríceps, compartimento anterior dos músculos da perna, gastrocnêmio, quadríceps, isquiotibiais e adutores do quadril.

Eles desenvolveram esses ROIs com base em suas próprias observações na clínica CRPS. Eles observaram que a hipotermia do membro localiza-se principalmente nos grandes músculos proximais na lateral de uma mão ou pé com alodinia. Houve menor correlação com o segmento distal do membro afetado onde a alodinia foi percebida. Observações semelhantes foram feitas por um grupo que examinou a confiabilidade da IRT no diagnóstico de CRPS (Choi et al 2013).

Um algômetro é um dispositivo que mede os limiares de dor nas áreas afetadas. Os investigadores utilizarão um algômetro digital projetado pela Wagner Instruments chamado Force One Digital Force Gauge. Eles estarão registrando a pressão mínima necessária para desencadear uma resposta de dor em vários locais pré-designados. O fisioterapeuta de sua equipe obterá as medidas e registrará a média de três leituras. O operador do dispositivo aplicará uma força constante em um local predefinido em um membro afetado e uma leitura digital do limiar de dor será registrada em unidades quilopascais (kPa = Newtons/m2) por segundo. Eles utilizarão os mesmos grupos musculares apresentados nas ROIs acima. Em todos os casos, o ventre central do músculo será direcionado e a pressão será aplicada ao ventre central até que o paciente perceba dor naquele local. A leitura da pressão será registrada para posterior comparação e correlação com outras medidas primárias e secundárias. Eles estão focando na barriga central porque é onde a maioria dos pontos-gatilho estão localizados (Margoles 1999).

Eles também utilizarão miografia de impedância elétrica (EIM) neste estudo. O EIM avalia alterações induzidas por doenças no tecido muscular, incluindo atrofia e perda de miócitos, edema muscular e infiltração gordurosa. É uma nova tecnologia não invasiva e segura. O EIM usa correntes elétricas de alta frequência e baixa intensidade para quantificar a atrofia por desuso e outras patologias musculares. A baixa intensidade da corrente impede o limiar de despolarização muscular e nervosa e, portanto, o paciente não experimenta nenhuma sensação desagradável durante o estudo. Isso é especialmente importante com os pacientes CRPS que estão experimentando uma dor tremenda crônica. Rutkove et al demonstraram que a atrofia da perna após a imobilização do membro, bem como a restauração do volume muscular normal, foi medida com um dispositivo EIM. Rutkove usou um parâmetro chamado θ que é uma medida de resistência e capacitância θ = arctan (X/R) onde X = 1/capacitância e R = resistência.

Os investigadores desejam quantificar a atrofia muscular em pacientes com CRPS usando a mesma tecnologia. A experiência clínica tem mostrado que os membros doloridos são frequentemente atróficos e frios. Os investigadores estão interessados ​​em entender a relação entre produção de calor e atrofia muscular e se o EIM pode dar a eles uma representação mais precisa desse fenômeno. (Tarulli e outros 2009).

Significado:

Os benefícios potenciais são a redução geral da dor na extremidade dolorosa, conforme demonstrado pela pontuação reduzida na VAS. Além disso, pode haver melhora da qualidade de vida e redução da incapacidade. Este projeto pode contribuir para a utilização de uma nova modalidade de tratamento para CRPS que pode reduzir a dor nos membros mais do que qualquer modalidade atual.

Plano de pesquisa:

Métodos:

Este é um estudo duplo-cego randomizado cruzado que será conduzido durante um período estimado de 7 meses para cada participante do estudo. É um estudo piloto que incluirá vinte indivíduos recrutados na clínica Neurology CRPS em VA Connecticut e também nos hospitais da área VA em um raio de 150 milhas. Os indivíduos receberão uma injeção intramuscular Tratamento A que é apenas 1% de lidocaína ou Tratamento B que é uma mistura de toxina botulínica A + 1% de lidocaína apenas no membro afetado. Este é um estudo cruzado em que os pacientes receberão o Tratamento A ou B inicialmente durante a primeira das quatro visitas do estudo e durante a terceira visita do estudo receberão qualquer tratamento não administrado durante a primeira visita. O Dr. Sameer Ali, membro da VA em neurologia, ficará cego ao administrar os tratamentos. Dr. Hajime Tokuno, VA neurologista que é o principal investigador do estudo irá preparar os tratamentos. A farmácia clínica estará randomizando os tratamentos. O Dr. Tokuno não ficará cego, pois precisa saber qual tratamento foi dado em caso de complicações.

A dose total do Tratamento A ou B por paciente na extremidade inferior ou na extremidade superior será baseada em doses comuns administradas em pacientes com espasticidade na clínica de injeção de neurologia. A dose total por paciente no braço será a seguinte: bíceps 30 unidades, tríceps 40 unidades, flexor radial do carpo 20 unidades, extensor radial do carpo 20 unidades. A dose total por paciente na perna será a seguinte: vasto lateral 50 unidades, reto femoral 30 unidades, gastrocnêmio medial 40 unidades, tibial anterior 40 unidades. O padrão de dosagem dependerá em grande parte do exame, pois injetaremos as áreas reais ou próximas às áreas que são dolorosas em repouso ou ao esticar. Um máximo de 200 unidades de toxina botulínica A serão administradas por vez para minimizar o risco de efeitos colaterais.

Para o braço B de tratamento, um frasco de ONABOTULINUMTOXINA 200 UNITS/FRASCO para cada sujeito será colhido em duas seringas separadas de 100 unidades cada e reconstituído com lidocaína a 1%. Para o tratamento A serão duas seringas preenchidas com lidocaína a 1%. O Dr. Tokuno preparará os tratamentos e a randomização e armazenamento serão fornecidos pela farmácia clínica. A reconstituição será feita na clínica. Os pacientes serão injetados no VA Connecticut durante o horário da clínica CRPS.

Haverá um período de washout de 4 meses para os pacientes que receberem a primeira rodada de injeções (lidocaína ou toxina botulínica + lidocaína) antes do crossover. Haverá um total de 4 visitas ao VA. A primeira visita - injeção do Tratamento A ou B, a pós-injeção 1 mês de acompanhamento. Depois de mais 3 meses (4 meses após a injeção = período de washout), o braço de tratamento mudará e o pt voltará para a injeção e acompanhamento de 1 mês após a injeção.

Todas as quatro visitas do estudo começarão com a obtenção do escore VAS, um escore VAS modificado que projetamos, índice de incapacidade de dor e escores de qualidade de vida. Utilizaremos uma escala VAS modificada para perguntar ao paciente o nível médio de dor em um dia, os escores de dor mais baixos e mais altos naquele dia e as contribuições exatas de várias qualidades da dor, especificamente dor miofascial e de hipersensibilidade.

Em seguida, procederemos à obtenção de dados com a utilização de termografia, goniometria, algometria, EIM. Os dados termográficos permitirão observar a produção de calor no membro afetado em comparação com o membro não afetado e se há alteração após o tratamento A ou B quando reavaliado. A algometria nos permitirá determinar quanta pressão é necessária para permitir a percepção do desconforto e se isso muda após o tratamento. A goniometria nos permitirá determinar a amplitude de movimento dos músculos afetados e não afetados para ver se há uma diferença, pois esperamos uma diminuição da amplitude no membro afetado. Podemos então ver se a amplitude de movimento melhorará após qualquer um dos tratamentos. Também utilizaremos o EIM para avaliar se nossos tratamentos podem alterar as mudanças de impedância no membro afetado.

A medida de resultado primário é a redução da dor refletida pela escala VAS e as medidas de resultado secundário são qualidade de vida e incapacidade, bem como termografia e amplitude de movimento. Este estudo testará os efeitos de uma injeção única de toxina botulínica A.

Análise estatística-. Faremos com que os pacientes venham um mês após cada uma das duas injeções para reavaliar seu estado funcional usando goniometria, termografia e exame neurológico. A medida de resultado primário é a redução da dor refletida pela escala VAS e as medidas de resultado secundário são qualidade de vida e incapacidade, bem como termografia e amplitude de movimento. Este estudo testará os efeitos de uma injeção única de toxina botulínica A. A correlação do momento-produto de Pierson será usada para avaliar a dor por meio do escore VAS ao longo do tempo. A correlação de ordem de classificação de Spearman será usada para avaliar a escala VAS e as seguintes medidas de resultados secundários - amplitude de movimento, termografia, qualidade de vida, incapacidade.