"Werkzaamheid van botulinumtoxine-injectie bij het verminderen van pijn in ledematen bij patiënten met een complex regionaal pijnsyndroom"

PROJECTBESCHRIJVING Hoofdonderzoeker: Hajime Tokuno, MD

Projecttitel: "Werkzaamheid van botulinumtoxine-injectie bij het verminderen van pijn in ledematen bij patiënten met een complex regionaal pijnsyndroom"

Doel: Complex regionaal pijnsyndroom is een aandoening die 1 tot 5 miljoen Amerikanen treft, inclusief leden van onze veteranenpopulatie, waarvoor jammerlijk weinig effectieve therapeutische opties zijn. De onderzoekers veronderstellen dat ze het algehele pijnniveau kunnen verminderen bij patiënten met Complex Regionaal Pijn Syndroom (CRPS) door gebruik te maken van botulinumtoxines. Verlaging van de VAS-score zal de primaire uitkomstmaat zijn. Bovendien veronderstellen ze dat de kwaliteit van leven zal verbeteren en de handicap zal verminderen, dus deze twee parameters, zowel kwaliteit van leven als handicap, zullen dienen als de belangrijkste secundaire uitkomstmaten. Aanvullende secundaire uitkomstmaten zijn onder meer thermografie, goniometrie, algometrie, myografie met elektrische impedantie en een aangepaste VAS-schaal ontworpen door de onderzoekers.

Achtergrond:

CRPS is een slecht gedefinieerde medische entiteit die bestaat uit een aantal verschillende tekenen en symptomen, waaronder neuropathische pijn (of allodynie), ischemische pijn, sympathisch gemedieerde pijn en myofasciale pijn. Er zijn een aantal therapeutische opties geweest, zoals anticonvulsiva om neuropathische pijn te behandelen. Sympathische gemedieerde centrale pijn is behandeld met sympathische ganglionblokkades.

Er zijn twee vergelijkbare vormen genaamd CRPS-I en CRPS-II met dezelfde symptomen en behandelingen. CRPS-I stond voorheen bekend als RSD of Reflex Sympathic Dystrophy Syndrome en betreft personen zonder bevestigde zenuwbeschadiging. CRPS-II stond voorheen bekend als causalgie en betreft personen van wie de symptomen zijn opgetreden na een bevestigde zenuwbeschadiging.

CRPS kan op elke leeftijd ontstaan. Het is zeldzaam bij ouderen en komt vaker voor bij vrouwen. Af en toe kan CRPS zich ontwikkelen zonder enig bekend letsel. Er is geen specifieke diagnostische test om CRPS te bevestigen en de diagnose wordt gesteld op basis van de medische geschiedenis van het getroffen individu en tekenen/symptomen die overeenkomen met de definitie; het is een diagnose van uitsluiting. (Borkers 2014).

De component van CRPS die grotendeels wordt genegeerd, is de myofasciale pijncomponent. Patiënten in de VA CRPS-kliniek in West Haven, CT bleken een myofasciale pijncomponent te hebben en reageerden positief op Botox-injecties. In één anekdotisch geval beweerde de patiënte dat botulinumtoxine-injectie het enige medicijn was dat haar algehele pijn ooit hielp, zij het in beperkte mate. Botulinumtoxinen zijn verbindingen waarvan bekend is dat ze strak samengetrokken spieren ontspannen door de afgifte van acetylcholine te blokkeren, de enige neurotransmitter die spiercontractie op gang brengt bij de neuromusculaire overgang (Kalandakanond & Coffield 2001). Ze zijn een gevestigde klasse van neurotoxinen met een breed scala aan door de FDA goedgekeurde medische toepassingen, waaronder spierontspanning, preventie van hoofdpijn en controle over de blaas (Chen 2012). Er zijn slechts een handvol onderzoeken waarin botulinumtoxine A-injecties worden beoordeeld voor de behandeling van CPRS-gerelateerde pijn. De resultaten zijn gemengd. Er zijn twee onderzoeken waarin intramusculair botulinumtoxine wordt gebruikt, een door Safarpour et al. 2010 bestaande uit twee patiënten en de andere door Argoff 2002 bestaande uit 11 patiënten. Patiënten vertoonden algehele verbetering van de pijn met de intramusculaire Botox-injecties, vergelijkbaar met de resultaten van de onderzoekers.

In deze studie gebruiken de onderzoekers vier nieuwe apparaten; goniometrie om het bewegingsbereik van de gewrichten van de bovenste of onderste ledematen te beoordelen, infraroodthermografie om de warmteproductie in getroffen lichaamsdelen te beoordelen, algometrie om drukpijndrempels te kwantificeren en elektrische impedantiemyografie om atrofie op een kwantitatieve manier te beoordelen.

Een goniometer is een eenvoudig mechanisch hulpmiddel dat door fysiotherapeuten wordt gebruikt en dat snel en veilig het passieve bewegingsbereik van individuele ledemaatgewrichten kan beoordelen. De maateenheden worden geregistreerd in graden verandering van de rustpositie naar de volledig gebogen of uitgestrekte positie voor een bepaald gewricht. Voor CPRS van de bovenste extremiteit zullen de onderzoekers armflexie, armextensie, polsextensie en polsflexie beoordelen voor zowel het aangedane ledemaat als het normale ledemaat. De normale zal dienen als de interne controle. Voor CRPS van de onderste extremiteit beoordelen ze beenflexie, beenextensie, dorsaalflexie en plantairflexie. Ze zullen een maatstaf krijgen voor het rotatiebereik van een gewricht met behulp van de mate van verandering in vergelijking met het niet-aangedane ledemaat.

De onderzoekers zullen een digitale goniometer gebruiken die bekend staat als de Baseline Absolute Axis 360 Degree Goniometer. Voor dit onderzoek zal één fysiotherapeut alle metingen uitvoeren om variabiliteit tussen beoordelaars te voorkomen. Ze krijgt het gemiddelde van 3 afzonderlijke metingen bij elk gewricht.

Digitale infraroodthermografie kan de warmteafgifte van vooraf gedefinieerde interessegebieden (ROI) in het getroffen gebied van het lichaam op niet-invasieve wijze registreren. Studies naar CRPS suggereren dat de temperatuur van ledematen vaak acuut verhoogd is en chronisch verlaagd. Er zijn gemengde resultaten met betrekking tot het nut van thermografie bij de diagnose van CRPS en de onderzoekers van deze studie hopen hier meer inzicht in te geven. Vanwege de gemengde resultaten van infraroodbeeldvorming bij pijnpatiënten (Ra et al 2013), zullen zij deze parameter als secundaire uitkomstmaat gebruiken. Het specifieke apparaat dat ze zullen gebruiken, is een FLIR A65-serie IR-thermografie-unit van medische kwaliteit. Ze zullen kwantitatieve thermografie gebruiken, waarbij ze de geselecteerde interessegebieden (ROI's) zullen gebruiken en de aangedane en niet-aangetaste gebieden op de contralaterale ledemaat(en) zullen vergelijken. Ze zullen de Research IR Max-software gebruiken om statistische analyses uit te voeren. Hieronder staan ​​de gedefinieerde ROI's:

flexor carpi radialis en flexor digitorum superficialis, extensor carpi radialis en extensor carpi ulnaris, biceps, triceps, beenspieren voorste compartiment, gastrocnemii quadriceps hamstrings en heupadductoren.

Zij hebben deze ROI's ontwikkeld op basis van hun eigen waarnemingen in de CRPS-kliniek. Ze hebben waargenomen dat de onderkoeling van de ledematen zich voornamelijk situeert in de grote proximale spieren aan de kant van een hand of voet die last heeft van allodynie. Er was minder correlatie met het aangedane distale ledemaatsegment waar de allodynie werd waargenomen. Soortgelijke observaties werden gedaan door een groep die de betrouwbaarheid van IRT bij het diagnosticeren van CRPS onderzocht (Choi et al 2013).

Een algometer is een apparaat dat pijndrempels meet in getroffen gebieden. De onderzoekers zullen een digitale algometer gebruiken, ontworpen door Wagner Instruments, de Force One Digital Force Gauge. Ze zullen de minimale druk registreren die nodig is om een ​​pijnreactie op verschillende vooraf aangewezen plaatsen te veroorzaken. De fysiotherapeut van hun team zal de metingen uitvoeren en het gemiddelde van drie metingen noteren. De gebruiker van het apparaat oefent een constante kracht uit op een vooraf bepaalde plek op een aangedane ledemaat en de pijngrens wordt digitaal weergegeven in kilopascal-eenheden (kPa = Newton/m2) per seconde. Ze zullen dezelfde spiergroepen gebruiken die in de bovenstaande ROI's zijn beschreven. In alle gevallen zal de centrale buik van de spier worden gericht en zal er druk worden uitgeoefend op de centrale buik totdat de patiënt pijn waarneemt op die plek. De drukuitlezing wordt geregistreerd voor latere vergelijking en correlatie met andere primaire en secundaire metingen. Ze richten zich op de centrale buik omdat daar de meeste triggerpoints zich bevinden (Margoles 1999).

Ze zullen in deze studie ook gebruikmaken van elektrische impedantiemyografie (EIM). EIM beoordeelt door ziekte veroorzaakte veranderingen in spierweefsel, waaronder atrofie en verlies van myocyten, spieroedeem en vetinfiltratie. Het is een nieuwe technologie die niet invasief en veilig is. EIM maakt gebruik van hoogfrequente elektrische stromen met lage intensiteit om atrofie door onbruik en andere spierpathologie te kwantificeren. De lage intensiteit van de stroom voorkomt de depolarisatiedrempel van spieren en zenuwen en daarom ervaart de patiënt geen onaangenaam gevoel tijdens het onderzoek. Dit is vooral van belang bij de CRPS-patiënten die chronisch enorme pijn ervaren. Rutkove et al. toonden aan dat beenatrofie na immobilisatie van ledematen en herstel van normale spiermassa meetbaar was met een EIM-apparaat. Rutkove gebruikte een parameter genaamd θ, wat een maat is voor zowel weerstand als capaciteit θ = arctan (X/R) waarbij X = 1/capaciteit en R = weerstand.

Met dezelfde technologie willen de onderzoekers de spieratrofie bij CRPS-patiënten kwantificeren. Klinische ervaring heeft aangetoond dat de pijnlijke ledematen vaak atrofisch en koud zijn. De onderzoekers zijn geïnteresseerd in het begrijpen van de relatie tussen warmteproductie en spieratrofie en of EIM hen een preciezere weergave van dit fenomeen kan geven. (Tarulli et al. 2009).

Betekenis:

De potentiële voordelen zijn algehele pijnvermindering in de pijnlijke extremiteit, zoals blijkt uit een lagere score op de VAS. Daarnaast kan er een verbetering van de kwaliteit van leven en vermindering van invaliditeit zijn. Dit project kan bijdragen aan het gebruik van een nieuwe behandelingsmodaliteit voor CRPS die pijn in ledematen meer kan verminderen dan welke huidige modaliteit dan ook.

Onderzoeksplan:

methoden:

Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde cross-over studie die zal worden uitgevoerd over een periode van naar schatting 7 maanden voor elke deelnemer aan de studie. Het is een pilootstudie met twintig proefpersonen die zijn gerekruteerd uit de Neurology CRPS-kliniek in VA Connecticut en ook uit de VA-ziekenhuizen in de omgeving binnen een straal van 240 kilometer. Proefpersonen krijgen een intramusculaire injectie Behandeling A die slechts 1% lidocaïne is of Behandeling B die een mengsel is van botulinumtoxine A + 1% lidocaïne alleen in de aangedane ledemaat. Dit is een cross-over studie waarbij patiënten in eerste instantie behandeling A of B krijgen tijdens de eerste van vier studiebezoeken en tijdens het derde studiebezoek de behandeling krijgen die tijdens het eerste bezoek niet is gegeven. Dr. Sameer Ali, VA neurologie fellow, zal geblindeerd zijn bij het toedienen van de behandelingen. Dr. Hajime Tokuno, VA-neuroloog die de hoofdonderzoeker van het onderzoek is, zal de behandelingen voorbereiden. Klinische farmacie gaat de behandelingen randomiseren. Dr. Tokuno wordt niet verblind omdat hij moet weten welke behandeling is gegeven in geval van complicaties.

De totale dosis van behandeling A of B per patiënt in de onderste extremiteit of bovenste extremiteit zal gebaseerd zijn op gebruikelijke doseringen die worden gegeven aan spasticiteitspatiënten in de neurologie-injectiekliniek. De totale dosis per patiënt in de arm is als volgt: biceps 30 eenheden, triceps 40 eenheden, flexor carpi radialis 20 eenheden, extensor carpi radialis 20 eenheden. De totale dosis per patiënt in het been is als volgt: vastus lateralis 50 eenheden, rectus femoris 30 eenheden, mediale gastrocnemius 40 eenheden, tibialis anterior 40 eenheden. Het doseringspatroon zal grotendeels afhankelijk zijn van het onderzoek, aangezien we de eigenlijke gebieden of proximaal van de gebieden zullen injecteren die pijnlijk zijn, hetzij in rust of bij stretching. Er worden maximaal 200 eenheden botulinetoxine A per keer toegediend om de kans op bijwerkingen te minimaliseren.

Voor behandeling B-arm wordt één injectieflacon ONABOTULINUMTOXINA 200 EENHEDEN/FLESJE voor elke proefpersoon opgezogen in twee afzonderlijke injectiespuiten van elk 100 eenheden en gereconstitueerd met de 1% lidocaïne. Voor behandeling A zijn er twee injectiespuiten gevuld met 1% lidocaïne. Dr. Tokuno bereidt de behandelingen voor en de randomisatie en opslag wordt verzorgd door de klinische apotheek. Het reconstitueren gebeurt in de kliniek. Patiënten zullen tijdens de uren van de CRPS-kliniek worden geïnjecteerd in de VA Connecticut.

Er zal een wash-outperiode van 4 maanden zijn voor de patiënten die de eerste injectieronde (lidocaïne of botulinumtoxine + lidocaïne) krijgen voorafgaand aan de cross-over. Er zullen in totaal 4 bezoeken aan de VA zijn. Het eerste bezoek - ofwel injectie van behandeling A of B, de follow-up na injectie 1 maand. Als er nog 3 maanden zijn verstreken (4 maanden na injectie = uitwasperiode), zal de behandelingsarm wisselen en zal pt opnieuw binnenkomen voor de injectie en na injectie 1 maand follow-up.

Alle vier de studiebezoeken beginnen met het verkrijgen van de VAS-score, een aangepaste VAS-score die we hebben ontworpen, de pijnbeperkingsindex en de kwaliteit van leven-scores. We zullen een aangepaste VAS-schaal gebruiken om de patiënt te vragen naar het gemiddelde pijnniveau op een dag, de laagste en hoogste pijnscores voor die dag, en de exacte bijdragen van verschillende kwaliteiten van de pijn, met name myofasciale en overgevoeligheidspijn.

We gaan dan verder met het verkrijgen van gegevens met behulp van thermografie, goniometrie, algometrie, EIM. Met thermografische gegevens kunnen we kijken naar de warmteproductie in het aangedane ledemaat in vergelijking met het niet-aangedane ledemaat en of er een verandering is na behandeling A of B bij herbeoordeling. Algometrie stelt ons in staat om te bepalen hoeveel druk nodig is om ongemak te realiseren en of dit na de behandeling verandert. Goniometrie stelt ons in staat om het bewegingsbereik van zowel de aangedane als de niet-aangetaste spieren te bepalen om te zien of er een verschil is, aangezien we een kleiner bereik in het aangedane ledemaat verwachten. We kunnen dan zien of het bewegingsbereik na beide behandelingen verbetert. We zullen ook EIM gebruiken om te beoordelen of onze behandelingen veranderingen in de impedantie in het aangedane ledemaat kunnen veranderen.

De primaire uitkomstmaat is pijnvermindering weergegeven door de VAS-schaal en de secundaire uitkomstmaten zijn kwaliteit van leven en invaliditeit, evenals thermografie en bewegingsbereik. In dit onderzoek worden de effecten getest van een eenmalige injectie met botulinetoxine A.

Statistische analyse-. We zullen patiënten een maand na elk van de twee injecties laten komen om hun functionele status opnieuw te beoordelen met behulp van goniometrie, thermografie en neurologisch onderzoek. De primaire uitkomstmaat is pijnvermindering weergegeven door de VAS-schaal en de secundaire uitkomstmaten zijn kwaliteit van leven en invaliditeit, evenals thermografie en bewegingsbereik. In dit onderzoek worden de effecten getest van een eenmalige injectie met botulinetoxine A. De Pierson-productmomentcorrelatie zal worden gebruikt om de pijn te beoordelen via de VAS-score in de loop van de tijd. De rangordecorrelatie van Spearman zal worden gebruikt om de VAS-schaal en de volgende secundaire uitkomstmaten te beoordelen: bewegingsbereik, thermografie, kwaliteit van leven, handicap.