"Účinnost injekce botulotoxinu při snižování bolesti končetin u pacientů s komplexním regionálním bolestivým syndromem"

POPIS PROJEKTU Hlavní řešitel: Hajime Tokuno, MD

Název projektu: "Účinnost injekce botulotoxinu při snižování bolesti končetin u pacientů s komplexním regionálním bolestivým syndromem"

Účel: Syndrom komplexní regionální bolesti je stav, který postihuje kdekoli od 1 do 5 milionů Američanů včetně členů naší veteránské populace, pro kterou existuje žalostně málo účinných terapeutických možností. Výzkumníci předpokládají, že mohou snížit celkovou úroveň bolesti u pacientů s komplexním regionálním bolestivým syndromem (CRPS) pomocí botulotoxinů. Snížení skóre VAS bude primárním měřítkem výsledku. Kromě toho předpokládají, že se kvalita života zlepší a postižení se sníží, takže tyto dva parametry, jak kvalita života, tak zdravotní postižení, budou sloužit jako hlavní sekundární výstupní měřítka. Mezi další sekundární měření výsledků patří termografie, goniometrie, algometrie, elektrická impedanční myografie a modifikovaná stupnice VAS navržená vyšetřovateli.

Pozadí:

CRPS je špatně definovaná lékařská jednotka, která se skládá z řady různých příznaků a symptomů včetně neuropatické bolesti (nebo alodynie), ischemické bolesti, sympaticky zprostředkované bolesti a myofasciální bolesti. K léčbě neuropatické bolesti existuje řada terapeutických možností, jako jsou antikonvulziva. Centrální bolest zprostředkovaná sympatikem byla léčena blokádami sympatických ganglií.

Existují dvě podobné formy nazývané CRPS-I a CRPS-II se stejnými příznaky a léčbou. CRPS-I byl dříve znám jako RSD nebo Reflexní syndrom sympatické dystrofie a zahrnuje jedince bez potvrzeného poškození nervů. CRPS-II byla dříve známá jako kauzalgie a zahrnuje jedince, jejichž symptomy se objevily po potvrzeném poranění nervu.

CRPS se může objevit v jakémkoli věku. Je vzácná u starších lidí a častější u žen. Občas se CRPS může vyvinout bez jakéhokoli známého zranění. Neexistuje žádný specifický diagnostický test k potvrzení CRPS a diagnóza je stanovena na základě anamnézy postiženého jedince a příznaků/symptomů, které odpovídají definici; je to diagnóza vyloučení. (Borchers 2014).

Složka CRPS z velké části ignorovaná byla složka myofasciální bolesti. U pacientů na klinice VA CRPS ve West Haven, CT bylo zjištěno, že mají složku myofasciální bolesti a pozitivně reagovali na botoxové injekce. V jednom neoficiálním případě pacientka tvrdila, že injekce botulotoxinu byla jediným lékem, který kdy pomohl její celkové bolesti, i když v omezené míře. Botulotoxiny jsou sloučeniny, o kterých je známo, že uvolňují pevně stažené svaly blokováním uvolňování acetylcholinu, jediného neurotransmiteru, který spouští svalovou kontrakci v nervosvalovém spojení (Kalandakanond & Coffield 2001). Jsou dobře zavedenou třídou neurotoxinů s širokou škálou lékařských aplikací schválených FDA, včetně svalové relaxace, prevence bolesti hlavy a kontroly močového měchýře (Chen 2012). Existuje pouze několik studií hodnotících injekce botulotoxinu A pro léčbu bolesti související s CPRS. Výsledky jsou smíšené. Existují dvě studie využívající intramuskulární botulotoxin, jedna od Safarpour et al 2010 zahrnující dva pacienty a druhá od Argoffa 2002 sestávající z 11 pacientů. Pacienti prokázali celkové zlepšení bolesti při intramuskulárních botoxových injekcích podobné výsledkům výzkumníků.

V této studii vyšetřovatelé používají čtyři nová zařízení; goniometrie k posouzení rozsahu pohybu kloubů horních nebo dolních končetin, infračervená termografie k posouzení produkce tepla v postižených oblastech těla, algometrie ke kvantifikaci prahů tlaku a bolesti a elektrická impedanční myografie k posouzení atrofie kvantitativním způsobem.

Goniometr je jednoduchý mechanický nástroj používaný fyzioterapeuty, který dokáže rychle a bezpečně posoudit pasivní rozsah pohybu jednotlivých kloubů končetin. Jednotky měření budou zaznamenávány ve stupních změny z klidové polohy do plně flexované nebo natažené polohy pro daný kloub. U CPRS horní končetiny vyšetřovatelé posoudí flexi paže, extenzi paže, extenzi zápěstí, flexi zápěstí jak pro postiženou končetinu, tak pro normální končetinu. Normální bude sloužit jako vnitřní kontrola. U CRPS dolní končetiny posoudí flexi nohy, extenzi nohy, dorzální flexi, plantární flexi. Získají míru rotačního rozsahu pohybu kloubu pomocí stupňů změny ve srovnání s nepostiženou končetinou.

Vyšetřovatelé budou používat digitální goniometr známý jako Baseline Absolute Axis 360 Degree Goniometer. Pro tuto studii provede jeden fyzikální terapeut všechna měření, aby se zabránilo variabilitě mezi vyšetřujícími. Získá průměr ze 3 samostatných měření v každém kloubu.

Digitální infračervená termografie dokáže neinvazivně zaznamenat vyzařování tepla z předem definovaných oblastí zájmu (ROI) v postižené oblasti těla. Studie CRPS naznačují, že teploty končetin jsou často akutně zvýšené a chronicky snížené. Existují smíšené výsledky týkající se užitečnosti termografie v diagnostice CRPS a výzkumníci této studie doufají, že poskytnou další pohled na tuto záležitost. Vzhledem ke smíšeným výsledkům infračerveného zobrazování u pacientů s bolestí (Ra et al 2013) budou tento parametr používat jako sekundární měřítko výsledku. Konkrétním zařízením, které budou používat, je lékařská IR termografická jednotka řady FLIR A65. Budou využívat kvantitativní termografii, kde budou využívat vybrané oblasti zájmu (ROI) a porovnávat postižené a nepostižené oblasti na kontralaterální končetině (kontralaterálních končetinách). K provádění statistických analýz budou využívat software Research IR Max. Níže jsou definované ROI:

flexor carpi radialis a flexor digitorum superficialis, extensor carpi radialis a extensor carpi ulnaris, biceps, triceps, svaly předního kompartmentu nohy, hamstringy gastrocnemii quadriceps a adduktory kyčle.

Tyto ROI vyvinuli na základě vlastních pozorování na klinice CRPS. Pozorovali, že hypotermie končetiny se lokalizuje většinou do velkých proximálních svalů na straně ruky nebo nohy trpící alodynií. Tam byla menší korelace s postiženým segmentem distální končetiny, kde byla alodynie vnímána. Podobná pozorování provedla skupina, která zkoumala spolehlivost IRT při diagnostice CRPS (Choi et al 2013).

Algometr je zařízení, které měří prahové hodnoty bolesti v postižených oblastech. Vyšetřovatelé budou používat digitální algometr navržený společností Wagner Instruments nazvaný Force One Digital Force Gauge. Budou zaznamenávat minimální tlak potřebný ke spuštění reakce na bolest na několika předem určených místech. Fyzioterapeut v jejich týmu získá měření a zaznamená průměr ze tří měření. Operátor zařízení aplikuje stálou sílu na předem definované místo na postižené končetině a digitální odečet prahu bolesti bude zaznamenán v kilopascalových jednotkách (kPa = Newton/m2) za sekundu. Budou využívat stejné svalové skupiny uvedené v ROI výše. Ve všech případech bude zacíleno centrální břicho svalu a tlak bude aplikován na centrální břicho, dokud pacient nepocítí bolest v tomto místě. Naměřený tlak bude zaznamenán pro pozdější srovnání a korelaci s dalšími primárními a sekundárními měřeními. Zaměřují se na centrální břicho, protože zde se nachází většina spouštěcích bodů (Margoles 1999).

V této studii budou také využívat elektrickou impedanční myografii (EIM). EIM hodnotí onemocněním vyvolané změny svalové tkáně, včetně atrofie a ztráty myocytů, svalového edému a tukové infiltrace. Je to nová technologie, která je neinvazivní a bezpečná. EIM používá vysokofrekvenční elektrické proudy s nízkou intenzitou ke kvantifikaci atrofie z nečinnosti a jiné svalové patologie. Nízká intenzita proudu zabraňuje prahu depolarizace svalů a nervů, a proto pacient během studie nepociťuje žádné nepříjemné pocity. To je zvláště důležité u pacientů s CRPS, kteří chronicky pociťují obrovskou bolest. Rutkove et al prokázali, že atrofie nohou po imobilizaci končetiny, stejně jako obnovení normálního objemu svalů, byla měřitelná pomocí zařízení EIM. Rutkové použil parametr nazvaný θ, což je míra odporu i kapacity θ = arctan (X/R), kde X = 1/kapacita a R = odpor.

Výzkumníci chtějí kvantifikovat svalovou atrofii u pacientů s CRPS pomocí stejné technologie. Klinické zkušenosti ukazují, že bolestivé končetiny jsou často atrofické a studené. Vyšetřovatelé mají zájem porozumět vztahu mezi produkcí tepla a svalovou atrofií a zda jim EIM může poskytnout přesnější a reprezentaci tohoto fenoménu. (Taulli et al 2009).

Význam:

Potenciálními přínosy je celkové snížení bolesti v bolestivé končetině, jak bylo prokázáno sníženým skóre na VAS. Navíc může dojít ke zlepšení kvality života a snížení invalidity. Tento projekt může přispět k využití nové léčebné modality pro CRPS, která může snížit bolest končetin více než jakákoli současná modalita.

Výzkumný plán:

Metody:

Jedná se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou zkříženou studii, která bude prováděna po odhadované období 7 měsíců pro každého účastníka studie. Jedná se o pilotní studii, která bude zahrnovat dvacet subjektů rekrutovaných z neurologické kliniky CRPS ve VA Connecticut a také z nemocnic v oblasti VA v okruhu 150 mil. Subjekty dostanou intramuskulární injekci Léčba A, která je pouze 1% lidokain nebo Léčba B, která je směsí botulotoxinu A + 1% lidokainu pouze do postižené končetiny. Toto je zkřížená studie, kde pacienti dostanou léčbu A nebo B zpočátku během první ze čtyř studijních návštěv a během třetí studijní návštěvy dostanou léčbu, která nebyla poskytnuta během první návštěvy. Dr. Sameer Ali, odborník na neurologii z VA, bude při podávání léčby oslepen. Dr. Hajime Tokuno, VA neurolog, který je hlavním vyšetřovatelem studie, připraví léčbu. Klinická lékárna bude randomizovat léčbu. Dr. Tokuno nebude oslepen, protože potřebuje vědět, jaká léčba byla podána v případě komplikací.

Celková dávka léčby A nebo B na pacienta na dolní končetině nebo horní končetině bude vycházet z běžných dávek podávaných pacientům se spasticitou na neurologické injekční klinice. Celková dávka na pacienta v paži bude následující: biceps 30 jednotek, triceps 40 jednotek, flexor carpi radialis 20 jednotek, extensor carpi radialis 20 jednotek. Celková dávka na pacienta v noze bude následující: vastus lateralis 50 jednotek, rectus femoris 30 jednotek, mediální gastrocnemius 40 jednotek, tibialis anterior 40 jednotek. Schéma dávkování bude do značné míry záviset na vyšetření, protože aplikujeme injekci do skutečných oblastí nebo proximálně k oblastem, které jsou bolestivé buď v klidu nebo při natažení. Najednou bude podáno maximálně 200 jednotek botulotoxinu A, aby se minimalizovalo riziko vedlejších účinků.

Pro léčebné rameno B bude jedna lahvička přípravku ONABOTULINUMTOXINA 200 JEDNOTEK/LAJKOVKA pro každého pacienta natažena do dvou samostatných stříkaček po 100 jednotkách a rekonstituována 1% lidokainem. Pro léčbu A budou dvě injekční stříkačky naplněné 1% lidokainem. Dr. Tokuno připraví ošetření a randomizaci a skladování zajistí klinická lékárna. Rekonstituce bude provedena na klinice. Pacientům bude aplikována injekce ve VA Connecticut během ordinačních hodin CRPS.

U pacientů, kteří dostávají první kolo injekcí (lidokain nebo botulotoxin + lidokain) před přechodem, bude existovat vymývací období 4 měsíce. Celkem proběhnou 4 návštěvy VA. První návštěva - buď injekce léčby A nebo B, po injekci 1 měsíc sledování. Po uplynutí dalších 3 měsíců (4 měsíce po injekci = vymývací období) se léčebné rameno přepne a pacient se znovu dostaví pro injekci a po injekci bude následovat 1 měsíc.

Všechny čtyři studijní návštěvy začnou získáním skóre VAS, upraveného skóre VAS, které jsme navrhli, indexu invalidity bolesti a skóre kvality života. Použijeme upravenou škálu VAS, abychom se pacienta zeptali na průměrnou úroveň bolesti za den, nejnižší a nejvyšší skóre bolesti pro daný den a přesné příspěvky různých kvalit bolesti, konkrétně myofasciální a hypersenzitivní bolesti.

Dále budeme pokračovat získáváním dat s využitím termografie, goniometrie, algometrie, EIM. Termografická data nám umožní podívat se na produkci tepla v postižené končetině ve srovnání s nepostiženou končetinou a zda dojde ke změně po léčbě A nebo B při přehodnocení. Algometrie nám umožní určit, jak velký tlak je potřeba k tomu, abychom si uvědomili nepohodlí, a zda se to po léčbě změní. Goniometrie nám umožní určit rozsah pohybu postižených i nepostižených svalů, abychom zjistili, zda existuje rozdíl, protože očekáváme snížený rozsah v postižené končetině. Pak můžeme vidět, zda se rozsah pohybu po obou ošetřeních zlepší. Také využijeme EIM k posouzení, zda naše léčba může změnit změny impedance v postižené končetině.

Primárním výsledným měřítkem je snížení bolesti vyjádřené stupnicí VAS a sekundárními výslednými měřítky jsou kvalita života a postižení, stejně jako termografie a rozsah pohybu. Tato studie bude testovat účinky jednorázové injekce botulotoxinu A.

Statistická analýza-. Budeme mít pacienty, aby přišli měsíc po každé ze dvou injekcí, aby znovu zhodnotili svůj funkční stav pomocí goniometrie, termografie a neurologického vyšetření. Primárním výsledným měřítkem je snížení bolesti vyjádřené stupnicí VAS a sekundárními výslednými měřítky jsou kvalita života a postižení, stejně jako termografie a rozsah pohybu. Tato studie bude testovat účinky jednorázové injekce botulotoxinu A. Piersonova korelace produkt-moment bude použita k posouzení bolesti prostřednictvím skóre VAS v průběhu času. Spearmanova korelace pořadí bude použita k posouzení škály VAS a následujících sekundárních výstupních měření – rozsah pohybu, termografie, kvalita života, postižení.