"Wirksamkeit der Botulinumtoxin-Injektion zur Linderung von Gliederschmerzen bei Patienten mit komplexem regionalen Schmerzsyndrom"

PROJEKTBESCHREIBUNG Hauptforscher: Hajime Tokuno, MD

Projekttitel: "Wirksamkeit der Botulinumtoxin-Injektion zur Linderung von Gliederschmerzen bei Patienten mit komplexem regionalen Schmerzsyndrom"

Zweck: Das komplexe regionale Schmerzsyndrom ist eine Erkrankung, die zwischen 1 und 5 Millionen Amerikaner betrifft, einschließlich Mitglieder unserer Veteranenpopulation, für die es erschreckend wenige wirksame therapeutische Optionen gibt. Die Forscher gehen davon aus, dass sie das allgemeine Schmerzniveau bei Patienten mit komplexem regionalen Schmerzsyndrom (CRPS) unter Verwendung von Botulinumtoxinen reduzieren können. Die Verringerung des VAS-Scores ist das primäre Ergebnismaß. Darüber hinaus gehen sie davon aus, dass sich die Lebensqualität verbessern und die Behinderung abnehmen wird, sodass diese beiden Parameter, sowohl die Lebensqualität als auch die Behinderung, als wichtigste sekundäre Ergebnismaße dienen werden. Zusätzliche sekundäre Ergebnismessungen umfassen Thermografie, Goniometrie, Algometrie, elektrische Impedanzmyografie und eine modifizierte VAS-Skala, die von den Ermittlern entworfen wurde.

Hintergrund:

CRPS ist eine schlecht definierte medizinische Einheit, die aus einer Reihe verschiedener Anzeichen und Symptome besteht, darunter neuropathischer Schmerz (oder Allodynie), ischämischer Schmerz, sympathisch vermittelter Schmerz und myofaszialer Schmerz. Es gibt eine Reihe von therapeutischen Optionen wie Antikonvulsiva zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen. Sympathisch vermittelter zentraler Schmerz wurde mit sympathischen Ganglionblockaden behandelt.

Es gibt zwei ähnliche Formen namens CRPS-I und CRPS-II mit denselben Symptomen und Behandlungen. CRPS-I war zuvor als RSD oder Reflex Sympathic Dystrophy Syndrome bekannt und betrifft Personen ohne bestätigte Nervenverletzung. CRPS-II war früher als Kausalgie bekannt und betrifft Personen, deren Symptome nach einer bestätigten Nervenverletzung auftraten.

CRPS kann in jedem Alter auftreten. Es ist selten bei älteren Menschen und häufiger bei Frauen. Gelegentlich kann sich CRPS ohne bekannte Verletzung entwickeln. Es gibt keinen spezifischen diagnostischen Test zur Bestätigung von CRPS, und die Diagnose wird auf der Grundlage der Krankengeschichte der betroffenen Person und der Anzeichen/Symptome gestellt, die der Definition entsprechen; es handelt sich um eine Ausschlussdiagnose. (Borchers 2014).

Die Komponente von CRPS, die weitgehend ignoriert wurde, war die myofasziale Schmerzkomponente. Bei Patienten in der VA CRPS-Klinik in West Haven, CT, wurde eine myofasziale Schmerzkomponente festgestellt, und sie reagierten positiv auf Botox-Injektionen. In einem anekdotischen Fall behauptete die Patientin, dass die Botulinumtoxin-Injektion das einzige Medikament war, das jemals bei ihren allgemeinen Schmerzen geholfen hat, wenn auch nur in begrenztem Umfang. Botulinumtoxine sind Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie stark kontrahierte Muskeln entspannen, indem sie die Freisetzung von Acetylcholin blockieren, dem einzigen Neurotransmitter, der die Muskelkontraktion an der neuromuskulären Synapse initiiert (Kalandakanond & Coffield 2001). Sie sind eine etablierte Klasse von Neurotoxinen mit einer Vielzahl von von der FDA zugelassenen medizinischen Anwendungen, darunter Muskelentspannung, Vorbeugung von Kopfschmerzen und Blasenkontrolle (Chen 2012). Es gibt nur eine Handvoll Studien, die Botulinumtoxin A-Injektionen zur Behandlung von CPRS-bedingten Schmerzen bewerten. Die Ergebnisse sind gemischt. Es gibt zwei Studien mit intramuskulärem Botulinumtoxin, eine von Safarpour et al. 2010 mit zwei Patienten und die andere von Argoff 2002 mit 11 Patienten. Die Patienten zeigten eine allgemeine Schmerzverbesserung mit den intramuskulären Botox-Injektionen, ähnlich den Ergebnissen der Forscher.

In dieser Studie verwenden die Forscher vier neuartige Geräte; Goniometrie zur Beurteilung des Bewegungsumfangs der Extremitätengelenke der oberen oder unteren Extremität, Infrarotthermographie zur Beurteilung der Wärmeproduktion in betroffenen Körperregionen, Algometrie zur Quantifizierung von Druckschmerzschwellen und elektrische Impedanzmyographie zur quantitativen Beurteilung der Atrophie.

Ein Goniometer ist ein einfaches mechanisches Werkzeug, das von Physiotherapeuten verwendet wird und schnell und sicher den passiven Bewegungsumfang einzelner Gliedmaßengelenke beurteilen kann. Die Maßeinheiten werden in Grad der Änderung von der Ruheposition zur vollständig gebeugten oder gestreckten Position für ein bestimmtes Gelenk aufgezeichnet. Für CPRS der oberen Extremitäten werden die Ermittler Armbeugung, Armstreckung, Handgelenkstreckung, Handgelenkbeugung sowohl für die betroffene Extremität als auch für die normale Extremität beurteilen. Der Normalwert dient als interne Kontrolle. Bei CRPS der unteren Extremitäten werden Beinbeugung, Beinstreckung, Dorsalflexion und Plantarflexion beurteilt. Sie erhalten ein Maß für den Rotationsbewegungsbereich eines Gelenks, indem sie den Grad der Veränderung im Vergleich zur nicht betroffenen Extremität verwenden.

Die Ermittler werden ein digitales Goniometer verwenden, das als Baseline Absolute Axis 360 Degree Goniometer bekannt ist. Für diese Studie führt ein Physiotherapeut alle Messungen durch, um eine Variabilität zwischen den Untersuchern zu vermeiden. Sie erhält den Mittelwert von 3 separaten Messungen an jedem Gelenk.

Die digitale Infrarot-Thermografie kann die Wärmeabgabe von vordefinierten interessierenden Bereichen (ROI) im betroffenen Bereich des Körpers nicht-invasiv aufzeichnen. Studien zu CRPS deuten darauf hin, dass die Gliedmaßentemperatur oft akut erhöht und chronisch erniedrigt ist. Es gibt gemischte Ergebnisse in Bezug auf den Nutzen der Thermografie bei der Diagnose von CRPS, und die Forscher dieser Studie hoffen, weitere Einblicke in diese Angelegenheit zu geben. Aufgrund der gemischten Ergebnisse der Infrarotbildgebung bei Schmerzpatienten (Ra et al. 2013) werden sie diesen Parameter als sekundäres Ergebnismaß verwenden. Das spezifische Gerät, das sie verwenden werden, ist ein medizinisches IR-Thermografiegerät der Serie FLIR A65. Sie werden quantitative Thermografie verwenden, bei der sie die ausgewählten interessierenden Bereiche (ROIs) verwenden und zwischen den betroffenen und nicht betroffenen Bereichen an der/den kontralateralen Extremität(en) vergleichen. Sie werden die Software Research IR Max verwenden, um statistische Analysen durchzuführen. Nachfolgend sind die definierten ROIs aufgeführt:

Flexor carpi radialis und Flexor digitorum superficialis, Extensor carpi radialis und Extensor carpi ulnaris, Bizeps, Trizeps, vordere Beinmuskulatur, Gastrocnemii Quadrizeps hintere Oberschenkelmuskulatur und Hüftadduktoren.

Sie haben diese ROIs basierend auf ihren eigenen Beobachtungen in der CRPS-Klinik entwickelt. Sie haben beobachtet, dass sich die Hypothermie der Gliedmaßen hauptsächlich auf die großen proximalen Muskeln auf der Seite einer Hand oder eines Fußes mit Allodynie beschränkt. Es gab eine geringere Korrelation mit dem betroffenen distalen Extremitätensegment, wo die Allodynie wahrgenommen wurde. Ähnliche Beobachtungen wurden von einer Gruppe gemacht, die die Zuverlässigkeit von IRT bei der Diagnose von CRPS untersuchte (Choi et al. 2013).

Ein Algometer ist ein Gerät, das Schmerzschwellen in betroffenen Bereichen misst. Die Ermittler werden ein von Wagner Instruments entwickeltes digitales Algometer namens Force One Digital Force Gauge verwenden. Sie werden den minimalen Druck aufzeichnen, der erforderlich ist, um eine Schmerzreaktion an mehreren vorher festgelegten Stellen auszulösen. Der Physiotherapeut in seinem Team erhält die Messungen und zeichnet den Durchschnitt von drei Messwerten auf. Der Bediener des Geräts übt eine gleichmäßige Kraft an einer vordefinierten Stelle auf eine betroffene Extremität aus, und eine digitale Anzeige der Schmerzschwelle wird in Kilopascal-Einheiten (kPa = Newton/m2) pro Sekunde aufgezeichnet. Sie werden die gleichen Muskelgruppen verwenden, die oben in den ROIs angegeben sind. In allen Fällen wird der zentrale Bauch des Muskels anvisiert und Druck auf den zentralen Bauch ausgeübt, bis der Patient an dieser Stelle Schmerzen wahrnimmt. Die Druckanzeige wird zum späteren Vergleich und zur Korrelation mit anderen primären und sekundären Messungen aufgezeichnet. Sie konzentrieren sich auf den zentralen Bauch, da sich dort die meisten Triggerpunkte befinden (Margoles 1999).

Sie werden in dieser Studie auch die elektrische Impedanzmyographie (EIM) verwenden. EIM bewertet krankheitsbedingte Veränderungen im Muskelgewebe, einschließlich Myozytenatrophie und -verlust, Muskelödem und Fettinfiltration. Es ist eine neue Technologie, die nicht invasiv und sicher ist. EIM verwendet hochfrequente elektrische Ströme mit geringer Intensität, um Atrophie durch Nichtgebrauch und andere Muskelpathologien zu quantifizieren. Die geringe Intensität des Stroms verhindert die Muskel- und Nervendepolarisationsschwelle, und daher erfährt der Patient während der Studie kein unangenehmes Gefühl. Dies ist besonders wichtig bei CRPS-Patienten, die chronisch unter enormen Schmerzen leiden. Rutkove et al. zeigten, dass eine Beinatrophie nach einer Ruhigstellung der Gliedmaßen sowie die Wiederherstellung einer normalen Muskelmasse mit einem EIM-Gerät messbar war. Rutkove verwendete einen Parameter namens θ, der ein Maß sowohl für den Widerstand als auch für die Kapazität ist θ = Arctan (X/R), wobei X = 1/Kapazität und R = Widerstand.

Die Forscher möchten die Muskelatrophie bei CRPS-Patienten mit der gleichen Technologie quantifizieren. Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass die schmerzenden Gliedmaßen oft atrophisch und kalt sind. Die Forscher sind daran interessiert, die Beziehung zwischen Wärmeerzeugung und Muskelatrophie zu verstehen und ob EIM ihnen eine genauere Darstellung dieses Phänomens geben kann. (Tarulli et al. 2009).

Bedeutung:

Die potenziellen Vorteile sind eine allgemeine Schmerzlinderung in der schmerzenden Extremität, wie durch eine reduzierte Punktzahl auf der VAS gezeigt wird. Darüber hinaus kann es zu einer Verbesserung der Lebensqualität und einer Verringerung der Behinderung kommen. Dieses Projekt kann zur Nutzung einer neuen Behandlungsmethode für CRPS beitragen, die Gliederschmerzen stärker reduzieren kann als jede derzeitige Methode.

Forschungsplan:

Methoden:

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte Crossover-Studie, die für jeden Studienteilnehmer über einen geschätzten Zeitraum von 7 Monaten durchgeführt wird. Es handelt sich um eine Pilotstudie, an der zwanzig Probanden aus der CRPS-Klinik für Neurologie in VA Connecticut und auch aus den Krankenhäusern der Region VA in einem Umkreis von 150 Meilen teilnehmen werden. Die Probanden erhalten eine intramuskuläre Injektion Behandlung A, die nur 1 % Lidocain enthält, oder Behandlung B, die eine Mischung aus Botulinumtoxin A + 1 % Lidocain ist, nur in die betroffene Extremität. Dies ist eine Crossover-Studie, bei der die Patienten anfänglich während des ersten von vier Studienbesuchen Behandlung A oder B erhalten und während des dritten Studienbesuchs die Behandlung erhalten, die nicht beim ersten Besuch durchgeführt wurde. Dr. Sameer Ali, VA-Neurologe, wird bei der Verabreichung der Behandlungen verblindet sein. Dr. Hajime Tokuno, VA-Neurologe, der der Hauptforscher der Studie ist, wird die Behandlungen vorbereiten. Die klinische Apotheke wird die Behandlungen randomisieren. Dr. Tokuno wird nicht geblendet, da er wissen muss, welche Behandlung im Falle von Komplikationen durchgeführt wurde.

Die Gesamtdosis von Behandlung A oder B pro Patient in der unteren Extremität oder oberen Extremität basiert auf üblichen Dosen, die Spastikpatienten in der Klinik für neurologische Injektionen verabreicht werden. Die Gesamtdosis pro Patient im Arm ist wie folgt: Bizeps 30 Einheiten, Trizeps 40 Einheiten, Flexor carpi radialis 20 Einheiten, Extensor carpi radialis 20 Einheiten. Die Gesamtdosis pro Patient im Bein ist wie folgt: Vastus lateralis 50 Einheiten, Rectus femoris 30 Einheiten, medialer Gastrocnemius 40 Einheiten, Tibialis anterior 40 Einheiten. Das Dosierungsmuster hängt weitgehend von der Untersuchung ab, da wir die tatsächlichen Bereiche oder proximal zu den Bereichen injizieren, die entweder in Ruhe oder bei Dehnung schmerzhaft sind. Es werden maximal 200 Einheiten Botulinumtoxin A auf einmal verabreicht, um das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren.

Für den Behandlungsarm B wird eine Durchstechflasche ONABOTULINUMTOXINA 200 EINHEITEN/DURCHSTECHFLASCHE für jeden Probanden in zwei separate Spritzen mit jeweils 100 Einheiten aufgezogen und mit 1 % Lidocain rekonstituiert. Für Behandlung A gibt es zwei mit 1 % Lidocain gefüllte Spritzen. Dr. Tokuno bereitet die Behandlungen vor und die Randomisierung und Lagerung erfolgt durch die klinische Apotheke. Die Rekonstitution erfolgt in der Klinik. Die Patienten werden im VA Connecticut während der CRPS-Klinikstunden injiziert.

Es gibt eine Auswaschphase von 4 Monaten für die Patienten, die die erste Injektionsrunde (Lidocain oder Botulinumtoxin + Lidocain) vor dem Crossover erhalten. Es werden insgesamt 4 Besuche in der VA stattfinden. Der erste Besuch – entweder Injektion von Behandlung A oder B, die Nachinjektion nach 1 Monat. Nachdem weitere 3 Monate vergangen sind (4 Monate nach der Injektion = Auswaschphase), wechselt der Behandlungsarm und der PT kommt erneut zur Injektion und 1 Monat nach der Injektion zur Nachsorge.

Alle vier Studienbesuche beginnen mit dem Erhalt des VAS-Scores, eines von uns entwickelten modifizierten VAS-Scores, des Schmerzinvaliditätsindex und der Lebensqualitäts-Scores. Wir werden eine modifizierte VAS-Skala verwenden, um den Patienten nach dem durchschnittlichen Schmerzniveau an einem Tag, den niedrigsten und höchsten Schmerzwerten für diesen Tag und den genauen Anteilen verschiedener Schmerzqualitäten, insbesondere myofaszialen und Überempfindlichkeitsschmerzen, zu fragen.

Wir werden dann mit der Gewinnung von Daten unter Verwendung von Thermografie, Goniometrie, Algometrie, EIM fortfahren. Thermografische Daten ermöglichen es uns, die Wärmeproduktion in der betroffenen Extremität im Vergleich zur nicht betroffenen Extremität zu betrachten und festzustellen, ob sich nach Behandlung A oder B bei einer Neubewertung eine Veränderung ergibt. Mithilfe der Algometrie können wir bestimmen, wie viel Druck erforderlich ist, um Beschwerden wahrzunehmen, und ob sich dies nach der Behandlung ändert. Die Goniometrie ermöglicht es uns, den Bewegungsbereich sowohl der betroffenen als auch der nicht betroffenen Muskeln zu bestimmen, um festzustellen, ob es einen Unterschied gibt, da wir einen verringerten Bewegungsbereich in der betroffenen Extremität erwarten. Wir können dann sehen, ob sich der Bewegungsumfang nach einer der beiden Behandlungen verbessert. Wir werden EIM auch verwenden, um zu beurteilen, ob unsere Behandlungen Änderungen der Impedanz in der betroffenen Extremität verändern können.

Der primäre Endpunkt ist die Schmerzreduktion, die durch die VAS-Skala wiedergegeben wird, und die sekundären Endpunkte sind Lebensqualität und Behinderung sowie Thermografie und Bewegungsbereich. In dieser Studie werden die Wirkungen einer einmaligen Injektion von Botulinumtoxin A getestet.

Statistische Analyse-. Wir werden die Patienten einen Monat nach jeder der beiden Injektionen kommen lassen, um ihren funktionellen Status mittels Goniometrie, Thermografie und neurologischer Untersuchung neu zu beurteilen. Der primäre Endpunkt ist die Schmerzreduktion, die durch die VAS-Skala wiedergegeben wird, und die sekundären Endpunkte sind Lebensqualität und Behinderung sowie Thermografie und Bewegungsbereich. In dieser Studie werden die Wirkungen einer einmaligen Injektion von Botulinumtoxin A getestet. Die Pierson-Produkt-Moment-Korrelation wird verwendet, um den Schmerz über den VAS-Score über die Zeit zu bewerten. Die Spearman-Rangordnungskorrelation wird verwendet, um die VAS-Skala und die folgenden sekundären Ergebnismaße zu bewerten: Bewegungsumfang, Thermografie, Lebensqualität, Behinderung.