"Botuliinitoksiini-injektion tehokkuus raajakipujen vähentämisessä potilailla, joilla on monimutkainen alueellinen kipuoireyhtymä"

PROJEKTIN KUVAUS Vastuullinen tutkija: Hajime Tokuno, MD

Hankkeen nimi: "Botuliinitoksiini-injektion tehokkuus raajakipujen vähentämisessä potilailla, joilla on monimutkainen alueellinen kipuoireyhtymä"

Tarkoitus: Monimutkainen alueellinen kipuoireyhtymä on sairaus, joka vaikuttaa 1–5 miljoonaan amerikkalaiseen, mukaan lukien veteraaniväestömme jäsenet ja jolle on valitettavan vähän tehokkaita hoitovaihtoehtoja. Tutkijat olettavat, että ne voivat vähentää yleistä kiputasoa potilailla, joilla on monimutkainen alueellinen kipuoireyhtymä (CRPS), käyttämällä botuliinitoksiineja. VAS-pisteiden pieneneminen on ensisijainen tulosmitta. Lisäksi he olettavat, että elämänlaatu paranee ja vammaisuus pienenee, joten nämä kaksi parametria sekä elämänlaatu että vamma toimivat tärkeimpinä toissijaisina tulosmittauksina. Muita toissijaisia ​​tulosmittauksia ovat termografia, goniometria, algometria, sähköinen impedanssimyografia ja tutkijoiden suunnittelema modifioitu VAS-asteikko.

Tausta:

CRPS on huonosti määritelty lääketieteellinen kokonaisuus, joka koostuu useista erilaisista merkeistä ja oireista, mukaan lukien neuropaattinen kipu (tai allodynia), iskeeminen kipu, sympaattisesti välittämä kipu ja myofaskiaalinen kipu. On ollut useita terapeuttisia vaihtoehtoja, kuten antikonvulsantit neuropaattisen kivun hoitoon. Sympaattista välittämää keskuskipua on hoidettu sympaattisilla ganglionsalpauksilla.

On olemassa kaksi samanlaista muotoa, nimeltään CRPS-I ja CRPS-II, joilla on samat oireet ja samat hoidot. CRPS-I on aiemmin tunnettu RSD- tai refleksisympaattisen dystrofian oireyhtymänä, ja siihen liittyy henkilöitä, joilla ei ole vahvistettua hermovauriota. CRPS-II on aiemmin tunnettu kausalgiana, ja se koskee henkilöitä, joiden oireet ilmaantuivat vahvistetun hermovaurion jälkeen.

CRPS voi ilmaantua missä iässä tahansa. Se on harvinaista vanhuksilla ja yleisempää naisilla. Joskus CRPS voi kehittyä ilman tunnettuja vammoja. Ei ole olemassa erityistä yksittäistä diagnostista testiä CRPS:n vahvistamiseksi, ja diagnoosi tehdään sairastuneen henkilön sairaushistorian ja määritelmää vastaavien merkkien/oireiden perusteella. se on syrjäytymisen diagnoosi. (Borchers 2014).

CRPS:n komponentti, joka on suurelta osin jätetty huomiotta, on ollut myofaskiaalinen kipukomponentti. Potilailla VA CRPS -klinikalla West Havenissa, CT:ssä on todettu myofaskiaalinen kipukomponentti, ja ne ovat reagoineet positiivisesti Botox-injektioihin. Yhdessä anekdoottisessa tapauksessa potilas väitti, että botuliinitoksiini-injektio oli ainoa lääke, joka koskaan auttoi hänen yleistä kipua, vaikkakin rajoitetusti. Botuliinitoksiinit ovat yhdisteitä, joiden tiedetään rentouttavan tiukasti supistuneita lihaksia estämällä asetyylikoliinin vapautumisen, ainoan välittäjäaineen, joka käynnistää lihasten supistumisen hermo-lihasliitoksessa (Kalandakanond & Coffield 2001). Ne ovat vakiintunut neurotoksiiniluokka, jolla on laaja valikoima FDA:n hyväksymiä lääketieteellisiä sovelluksia, mukaan lukien lihasten rentoutuminen, päänsäryn ehkäisy ja virtsarakon hallinta (Chen 2012). On vain kourallinen tutkimuksia, joissa arvioidaan botuliinitoksiini A -injektiot CPRS-kivun hoitoon. Tulokset ovat ristiriitaisia. On olemassa kaksi tutkimusta, joissa käytetään lihaksensisäistä botuliinitoksiinia, yksi Safarpour et al 2010 käsitti kaksi potilasta ja toinen Argoff 2002, jossa oli 11 potilasta. Potilaat osoittivat kivun yleistä paranemista lihaksensisäisillä Botox-injektioilla, jotka olivat samanlaisia ​​kuin tutkijoiden tulokset.

Tässä tutkimuksessa tutkijat käyttävät neljää uutta laitetta; goniometriaa ylä- tai alaraajojen nivelten liikeradan arvioimiseen, infrapunatermografiaa lämmöntuotannon arvioimiseen vaurioituneilla kehon alueilla, algoritmia paine-kipukynnysten määrittämiseen ja sähköimpedanssimyografia atrofian arvioimiseksi kvantitatiivisesti.

Goniometri on yksinkertainen fysioterapeuttien käyttämä mekaaninen työkalu, jolla voidaan nopeasti ja turvallisesti arvioida yksittäisten raajan nivelten passiivista liikettä. Mittayksiköt kirjataan astemuutoksina lepoasennosta täysin taivutettuun tai venytettyyn asentoon tietylle nivelelle. Yläraajojen CPRS:n osalta tutkijat arvioivat käsivarren taivutusta, käsivarren ojennemista, ranteen ojennemista ja ranteen taipumista sekä sairaaseen että normaaliin raajoon. Normaali toimii sisäisenä kontrollina. Alaraajojen CRPS:ssä he arvioivat jalkojen taivutusta, jalan ojentumista, dorsifleksiota ja jalkapohjan taivutusta. He saavat mittauksen nivelen pyörimisliikealueesta käyttämällä muutosasteita vahingoittumattomaan raajaan verrattuna.

Tutkijat käyttävät digitaalista goniometriä, joka tunnetaan nimellä Baseline Absolute Axis 360 Degree Goniometer. Tätä tutkimusta varten yksi fysioterapeutti suorittaa kaikki mittaukset välttääkseen tutkijoiden välisen vaihtelun. Hän saa 3 erillisen mittauksen keskiarvon kustakin nivelestä.

Digitaalinen infrapunatermografia voi tallentaa ei-invasiivisesti lämmön leviämistä ennalta määritellyiltä kiinnostavilta alueilta (ROI) kehon vahingoittuneelta alueelta. CRPS-tutkimukset viittaavat siihen, että raajojen lämpötilat kohoavat usein akuutisti ja laskevat kroonisesti. Termografian hyödyllisyydestä CRPS:n diagnosoinnissa on saatu ristiriitaisia ​​tuloksia, ja tämän tutkimuksen tutkijat toivovat saavansa lisätietoa tästä asiasta. Kipupotilaiden infrapunakuvauksen vaihtelevien tulosten vuoksi (Ra et al 2013), he käyttävät tätä parametria toissijaisena tulosmittana. Heidän käyttämänsä laite on FLIR A65 -sarjan lääketieteellisen luokan IR-termografiayksikkö. He käyttävät kvantitatiivista termografiaa, jossa he hyödyntävät valittuja kiinnostavia alueita (ROI) ja vertaavat vastakkaisen raajan (raajojen) vahingoittuneita ja vahingoittumattomia alueita. He käyttävät Research IR Max -ohjelmistoa tilastollisten analyysien tekemiseen. Alla on määritellyt ROI:t:

flexor carpi radialis ja flexor digitorum superficialis, extensor carpi radialis ja extensor carpi ulnaris, hauis, triceps, etuosaston jalkojen lihakset, gastrocnemii quadriceps reisilihakset ja lonkan adduktorit.

He ovat kehittäneet nämä ROI:t omien havaintojensa perusteella CRPS-klinikalla. He ovat havainneet, että raajan hypotermia lokalisoituu enimmäkseen suuriin proksimaalisiin lihaksiin allodyniaa kokevan käden tai jalan puolella. Oli vähemmän korrelaatiota vahingoittuneen distaalisen raajan segmentin kanssa, jossa allodynia havaittiin. Samanlaisia ​​havaintoja teki ryhmä, joka tutki IRT:n luotettavuutta diagnosoivassa CRPS:ssä (Choi et al 2013).

Algometri on laite, joka mittaa kipukynnystä sairastuneilla alueilla. Tutkijat käyttävät Wagner Instrumentsin suunnittelemaa digitaalista algometriä nimeltä Force One Digital Force Gauge. He tallentavat minimipaineen, joka tarvitaan kipuvasteen laukaisemiseen useissa ennalta määrätyissä paikoissa. Heidän tiiminsä fysioterapeutti saa mittaukset ja kirjaa kolmen lukeman keskiarvon. Laitteen käyttäjä kohdistaa tasaisen voiman ennalta määrättyyn kohtaan sairaaseen, ja kipukynnyksen digitaalinen lukema tallennetaan kilopascal-yksiköissä (kPa = newtoneja/m2) sekunnissa. Ne käyttävät samoja lihasryhmiä, jotka on määritelty yllä olevissa ROI:issa. Kaikissa tapauksissa kohdistetaan lihaksen keskivatsa ja keskivatsaan kohdistetaan painetta, kunnes potilas havaitsee kipua kyseisessä kohdassa. Paineen lukema tallennetaan myöhempää vertailua ja korrelaatiota varten muiden ensisijaisten ja toissijaisten mittareiden kanssa. He keskittyvät keskivatsaan, koska siellä on suurin osa laukaisupisteistä (Margoles 1999).

He käyttävät myös sähköimpedanssimyografiaa (EIM) tässä tutkimuksessa. EIM arvioi sairauden aiheuttamia muutoksia lihaskudoksessa, mukaan lukien myosyyttien surkastuminen ja menetys, lihasturvotus ja rasvainfiltraatio. Se on uusi tekniikka, joka ei ole invasiivinen ja turvallinen. EIM käyttää korkeataajuisia, matalan intensiteetin sähkövirtoja käyttämättömän atrofian ja muiden lihaspatologioiden kvantifiointiin. Virran alhainen intensiteetti estää lihasten ja hermojen depolarisaatiokynnyksen, joten potilas ei koe epämiellyttävää tunnetta tutkimuksen aikana. Tämä on erityisen tärkeää CRPS-potilaille, jotka kokevat kroonisesti valtavaa kipua. Rutkove ym. osoittivat, että raajan immobilisaation jälkeinen jalkojen surkastuminen sekä normaalin lihasmassan palautuminen oli mitattavissa EIM-laitteella. Rutkove käytti parametria nimeltä θ, joka on sekä resistanssin että kapasitanssin mitta θ = arctan (X/R), missä X = 1/kapasitanssi ja R = vastus.

Tutkijat haluavat kvantifioida CRPS-potilaiden lihasatrofian käyttämällä samaa tekniikkaa. Kliiniset kokemukset ovat osoittaneet, että kipeät raajat ovat usein atrofisia ja kylmiä. Tutkijat ovat kiinnostuneita ymmärtämään lämmöntuotannon ja lihasatrofian välistä suhdetta ja voiko EIM antaa heille tarkemman kuvauksen tästä ilmiöstä. (Tarulli ym. 2009).

Merkitys:

Mahdollisia hyötyjä ovat yleinen kivun väheneminen kipeissä raajoissa, kuten VAS-pisteiden pieneneminen osoittaa. Lisäksi elämänlaatu voi parantua ja vammaisuus vähenee. Tämä projekti voi edistää CRPS:n uuden hoitomuodon käyttöä, joka voi vähentää raajan kipua enemmän kuin mikään nykyinen hoitomuoto.

Tutkimussuunnitelma:

Menetelmät:

Tämä on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu ristikkäinen tutkimus, joka suoritetaan arviolta 7 kuukauden ajan jokaiselle tutkimukseen osallistujalle. Se on pilottitutkimus, joka sisältää kaksikymmentä henkilöä, jotka on palkattu VA Connecticutin Neurology CRPS -klinikalta ja myös alueen VA sairaaloista 150 mailin säteellä. Koehenkilöt saavat lihaksensisäisen injektion. Hoito A, joka sisältää vain 1 % lidokaiinia, tai hoito B, joka on sekoitus botuliinitoksiini A + 1 % lidokaiinia vain sairaaseen raajaan. Tämä on ristikkäinen tutkimus, jossa potilaat saavat hoitoa A tai B aluksi ensimmäisellä neljästä tutkimuskäynnistä ja kolmannen tutkimuskäynnin aikana sen hoidon, jota ei ole annettu ensimmäisellä käynnillä. Tohtori Sameer Ali, VA-neurologiatutkija, sokeutuu hoitoja annettaessa. Tohtori Hajime Tokuno, VA neurologi, joka on tutkimuksen päätutkija, valmistelee hoidot. Kliininen apteekki satunnaistaa hoidot. Tohtori Tokunoa ei sokeuteta, koska hänen on tiedettävä, mitä hoitoa on annettu komplikaatioiden varalta.

Hoidon A tai B kokonaisannos potilasta kohti alaraajoissa tai yläraajoissa perustuu yleisiin annoksiin, jotka annetaan spastisuuspotilaille neurologisen injektioklinikalla. Kokonaisannos potilasta kohden käsivarressa on seuraava: hauislihas 30 yksikköä, triceps 40 yksikköä, flexor carpi radialis 20 yksikköä, extensor carpi radialis 20 yksikköä. Kokonaisannos potilasta kohden jalassa on seuraava: vastus lateralis 50 yksikköä, rectus femoris 30 yksikköä, mediaal gastrocnemius 40 yksikköä, tibialis anterior 40 yksikköä. Annostelutapa on suurelta osin tutkimuksesta riippuvainen, koska ruiskutamme todellisille alueille tai proksimaalisille alueille, jotka ovat kipeitä joko levossa tai venytyksen aikana. Enintään 200 yksikköä botuliinitoksiini A:ta annetaan kerralla sivuvaikutusten riskin minimoimiseksi.

Hoitoa B-haarassa yksi ONABOTULINUMTOXINA 200 YKSIKÖN/VIAL injektiopullo kullekin koehenkilölle vedetään kahteen erilliseen 100 yksikön ruiskuun ja liuotetaan 1 % lidokaiiniin. Hoitoon A tulee kaksi ruiskua, jotka on täytetty 1 % lidokaiinilla. Tohtori Tokuno valmistaa hoidot ja satunnaistuksen ja varastoinnin huolehtii kliininen apteekki. Rekonstituointi tehdään klinikalla. Potilaat pistetään VA Connecticutissa CRPS-klinikan aukioloaikoina.

Potilaille, jotka saavat ensimmäisen injektiokierroksen (lidokaiini tai botuliinitoksiini + lidokaiini) ennen vaihtoa, on 4 kuukauden poistumisjakso. VA:lla on yhteensä 4 käyntiä. Ensimmäinen käynti - joko hoidon A tai B injektio, injektion jälkeinen seuranta 1 kuukauden kuluttua. Kun on kulunut vielä 3 kuukautta (4 kuukautta injektion jälkeen = huuhtoutumisaika), hoitovarsi vaihtuu ja pt tulee jälleen injektiota varten ja 1 kuukauden seuranta injektion jälkeen.

Kaikki neljä opintokäyntiä alkavat VAS-pisteiden, suunnittelemamme muunneltujen VAS-pisteiden, kivun työkyvyttömyysindeksin ja elämänlaatupisteiden hankkimisella. Hyödynnämme muunnettua VAS-asteikkoa kysyäksemme potilaalta vuorokauden keskimääräistä kiputasoa, kyseisen päivän alhaisimpia ja korkeimpia kipupisteitä sekä kivun eri ominaisuuksien tarkkaa vaikutusta, erityisesti myofascial- ja yliherkkyyskipua.

Sitten jatkamme hankkimalla tietoja termografian, goniometrian, algometrian ja EIM:n avulla. Termografiset tiedot antavat meille mahdollisuuden tarkastella lämmöntuotantoa sairaassa raajassa verrattuna vahingoittumattomaan raajaan ja onko hoidon A tai B jälkeen tapahtunut muutosta uudelleen arvioituna. Algometrian avulla voimme määrittää, kuinka paljon painetta tarvitaan epämukavuuden havaitsemiseksi ja muuttuuko tämä hoidon jälkeen. Goniometrian avulla voimme määrittää sekä vahingoittuneiden että vahingoittumattomien lihasten liikealueen nähdäksemme, onko niissä eroa, koska odotamme pienentyneen sairaan raajan liikeradan. Voimme sitten nähdä, paraneeko liikealue jommankumman hoidon jälkeen. Käytämme myös EIM:ää arvioidaksemme, voivatko hoitomme muuttaa impedanssin muutoksia vaurioituneessa raajassa.

Ensisijainen tulosmitta on VAS-asteikolla heijastuva kivun väheneminen ja toissijaisia ​​mittareita ovat elämänlaatu ja vammaisuus sekä termografia ja liikerata. Tässä tutkimuksessa testataan kertaluonteisen botuliinitoksiini A -injektion vaikutuksia.

Tilastollinen analyysi-. Potilaat tulevat kuukausi kummankin injektion jälkeen arvioimaan toimintatilansa uudelleen goniometrian, termografian ja neurologisen tutkimuksen avulla. Ensisijainen tulosmitta on VAS-asteikolla heijastuva kivun väheneminen ja toissijaisia ​​mittareita ovat elämänlaatu ja vammaisuus sekä termografia ja liikerata. Tässä tutkimuksessa testataan kertaluonteisen botuliinitoksiini A -injektion vaikutuksia. Piersonin tuote-momenttikorrelaatiota käytetään arvioitaessa kipua VAS-pistemäärän avulla ajan kuluessa. Spearmanin järjestyskorrelaatiota käytetään arvioitaessa VAS-asteikkoa ja seuraavia toissijaisia ​​tulosmittauksia – liikerata, termografia, elämänlaatu, vammaisuus.