"Eficacia de la inyección de toxina botulínica para reducir el dolor en las extremidades en pacientes con síndrome de dolor regional complejo"

DESCRIPCIÓN DEL PROYECTO Investigador principal: Hajime Tokuno, MD

Título del Proyecto: "Eficacia de la inyección de toxina botulínica en la reducción del dolor de extremidades en pacientes con Síndrome de Dolor Regional Complejo"

Propósito: El síndrome de dolor regional complejo es una afección que afecta a entre 1 y 5 millones de estadounidenses, incluidos miembros de nuestra población de veteranos para los cuales, lamentablemente, existen pocas opciones terapéuticas efectivas. Los investigadores plantean la hipótesis de que pueden reducir los niveles generales de dolor en pacientes con síndrome de dolor regional complejo (SDRC) utilizando toxinas botulínicas. La reducción en la puntuación VAS será la medida de resultado primaria. Además, plantean la hipótesis de que la calidad de vida mejorará y la discapacidad disminuirá, por lo que estos dos parámetros, tanto la calidad de vida como la discapacidad, servirán como las principales medidas de resultado secundarias. Las medidas de resultado secundarias adicionales incluyen termografía, goniometría, algometría, miografía de impedancia eléctrica y una escala VAS modificada diseñada por los investigadores.

Antecedentes:

El CRPS es una entidad médica pobremente definida que consiste en una serie de signos y síntomas diferentes que incluyen dolor neuropático (o alodinia), dolor isquémico, dolor mediado por el sistema simpático y dolor miofascial. Ha habido una serie de opciones terapéuticas como los anticonvulsivos para tratar el dolor neuropático. El dolor central mediado por el sistema simpático se ha tratado con bloqueos de los ganglios simpáticos.

Hay dos formas similares llamadas CRPS-I y CRPS-II con los mismos síntomas y tratamientos. CRPS-I anteriormente se conocía como RSD o síndrome de distrofia simpática refleja e involucra a personas sin lesión nerviosa confirmada. CRPS-II anteriormente se conocía como causalgia e involucra a personas cuyos síntomas aparecieron después de una lesión nerviosa confirmada.

El SDRC puede aparecer a cualquier edad. Es raro en los ancianos y más común en las mujeres. Ocasionalmente, el CRPS puede desarrollarse sin ninguna lesión conocida. No existe una prueba diagnóstica única específica para confirmar el CRPS y el diagnóstico se realiza en función del historial médico y los signos/síntomas de la persona afectada que coincidan con la definición; es un diagnóstico de exclusión. (Borchers 2014).

El componente del SDRC mayormente ignorado ha sido el componente del dolor miofascial. Se ha encontrado que los pacientes en la clínica VA CRPS en West Haven, CT tienen un componente de dolor miofascial y respondieron positivamente a las inyecciones de Botox. En un caso anecdótico, la paciente afirmó que la inyección de toxina botulínica fue el único fármaco que alguna vez ayudó a su dolor general, aunque de manera limitada. Las toxinas botulínicas son compuestos conocidos por relajar los músculos fuertemente contraídos al bloquear la liberación de acetilcolina, el único neurotransmisor que inicia la contracción muscular en la unión neuromuscular (Kalandakanond & Coffield 2001). Son una clase bien establecida de neurotoxina con una amplia variedad de aplicaciones médicas aprobadas por la FDA que incluyen la relajación muscular, la prevención del dolor de cabeza y el control de la vejiga (Chen 2012). Solo hay un puñado de estudios que evalúan las inyecciones de toxina botulínica A para el tratamiento del dolor relacionado con la CPRS. Los resultados son mixtos. Hay dos estudios que utilizan la toxina botulínica intramuscular, uno de Safarpour y cols. 2010 con dos pacientes y el otro de Argoff 2002 con 11 pacientes. Los pacientes demostraron una mejoría general del dolor con las inyecciones intramusculares de Botox, resultados similares a los de los investigadores.

En este estudio, los investigadores utilizan cuatro dispositivos novedosos; goniometría para evaluar el rango de movimiento de las articulaciones de las extremidades superiores o inferiores, termografía infrarroja para evaluar la producción de calor en las regiones corporales afectadas, algometría para cuantificar los umbrales de presión-dolor y miografía de impedancia eléctrica para evaluar la atrofia de manera cuantitativa.

Un goniómetro es una herramienta mecánica simple utilizada por fisioterapeutas que puede evaluar de forma rápida y segura el rango de movimiento pasivo de las articulaciones de las extremidades individuales. Las unidades de medida se registrarán en grados de cambio desde la posición de reposo hasta la posición completamente flexionada o extendida para una articulación determinada. Para la CPRS de las extremidades superiores, los investigadores evaluarán la flexión del brazo, la extensión del brazo, la extensión de la muñeca y la flexión de la muñeca tanto para la extremidad afectada como para la extremidad normal. El normal servirá como control interno. Para el SDRC de las extremidades inferiores, evaluarán la flexión de la pierna, la extensión de la pierna, la flexión dorsal y la flexión plantar. Obtendrán una medida del rango de movimiento de rotación de una articulación utilizando grados de cambio en comparación con la extremidad no afectada.

Los investigadores utilizarán un goniómetro digital conocido como Goniómetro de 360 ​​grados de eje absoluto de referencia. Para este estudio, un fisioterapeuta realizará todas las mediciones para evitar la variabilidad entre examinadores. Obtendrá la media de 3 medidas separadas en cada articulación.

La termografía infrarroja digital puede registrar la emanación de calor de regiones de interés (ROI) predefinidas en el área afectada del cuerpo, de forma no invasiva. Los estudios de CRPS sugieren que las temperaturas de las extremidades a menudo se elevan de forma aguda y disminuyen de forma crónica. Hay resultados contradictorios con respecto a la utilidad de la termografía en el diagnóstico del CRPS y los investigadores de este estudio esperan brindar más información sobre este asunto. Debido a los resultados mixtos de las imágenes infrarrojas en pacientes con dolor (Ra et al 2013), utilizarán este parámetro como medida de resultado secundaria. El dispositivo específico que utilizarán es una unidad de termografía IR de grado médico de la serie A65 de FLIR. Estarán utilizando termografía cuantitativa donde utilizarán las regiones de interés seleccionadas (ROI) y compararán entre las áreas afectadas y no afectadas en la(s) extremidad(es) contralateral(es). Estarán utilizando el software Research IR Max para realizar análisis estadísticos. A continuación se muestran los ROI definidos:

flexor carpi radialis y flexor digitorum superficialis, extensor carpi radialis y extensor carpi ulnaris, bíceps, tríceps, músculos de las piernas del compartimento anterior, gastrocnemio cuádriceps isquiotibiales y aductores de la cadera.

Han desarrollado estos ROI basados ​​en sus propias observaciones en la clínica CRPS. Han observado que la hipotermia de las extremidades se localiza principalmente en los músculos proximales grandes del lado de una mano o pie que experimenta alodinia. Hubo menor correlación con el segmento distal del miembro afectado donde se percibió la alodinia. Un grupo que examinó la confiabilidad de IRT en el diagnóstico de CRPS hizo observaciones similares (Choi et al 2013).

Un algómetro es un dispositivo que mide los umbrales de dolor en las zonas afectadas. Los investigadores utilizarán un algómetro digital diseñado por Wagner Instruments llamado Force One Digital Force Gauge. Estarán registrando la presión mínima requerida para desencadenar una respuesta de dolor en varios sitios designados previamente. El fisioterapeuta de su equipo obtendrá las medidas y registrará el promedio de tres lecturas. El operador del dispositivo aplicará una fuerza constante en un sitio predefinido en una extremidad afectada y se registrará una lectura digital del umbral del dolor en unidades de kilopascales (kPa = Newtons/m2) por segundo. Utilizarán los mismos grupos musculares establecidos en los ROI anteriores. En todos los casos, se apuntará al vientre central del músculo y se aplicará presión al vientre central hasta que el paciente perciba dolor en ese sitio. La lectura de presión se registrará para su posterior comparación y correlación con otras medidas primarias y secundarias. Se están enfocando en el vientre central porque aquí es donde se encuentran la mayoría de los puntos gatillo (Margoles 1999).

También utilizarán miografía de impedancia eléctrica (EIM) en este estudio. EIM evalúa los cambios inducidos por la enfermedad en el tejido muscular, incluida la atrofia y pérdida de miocitos, el edema muscular y la infiltración grasa. Es una nueva tecnología no invasiva y segura. EIM utiliza corrientes eléctricas de alta frecuencia y baja intensidad para cuantificar la atrofia por desuso y otras patologías musculares. La baja intensidad de la corriente impide el umbral de despolarización muscular y nerviosa, por lo que el paciente no experimenta ninguna sensación desagradable durante el estudio. Esto es especialmente importante con los pacientes con CRPS que experimentan un dolor tremendo de forma crónica. Rutkove et al demostraron que la atrofia de la pierna después de la inmovilización de la extremidad, así como la restauración de la masa muscular normal, se podía medir con un dispositivo EIM. Rutkove usó un parámetro llamado θ que es una medida tanto de la resistencia como de la capacitancia θ = arctan (X/R) donde X = 1/capacitancia y R = resistencia.

Los investigadores desean cuantificar la atrofia muscular en pacientes con CRPS usando la misma tecnología. La experiencia clínica ha demostrado que las extremidades dolorosas suelen estar atróficas y frías. Los investigadores están interesados ​​en comprender la relación entre la producción de calor y la atrofia muscular y si EIM puede brindarles una representación más precisa de este fenómeno. (Tarulli et al 2009).

Significado:

Los beneficios potenciales son la reducción general del dolor en la extremidad adolorida, como lo demuestra la puntuación reducida en la EAV. Además, puede haber una mejora de la calidad de vida y una reducción de la discapacidad. Este proyecto puede contribuir a la utilización de una nueva modalidad de tratamiento para CRPS que puede reducir el dolor en las extremidades más que cualquier modalidad actual.

Plan de investigación:

Métodos:

Este es un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, que se llevará a cabo durante un período estimado de 7 meses para cada participante del estudio. Es un estudio piloto que incluirá a veinte sujetos reclutados de la clínica CRPS de Neurología en VA Connecticut y también de los hospitales VA del área dentro de un radio de 150 millas. Los sujetos recibirán una inyección intramuscular del Tratamiento A que es solo lidocaína al 1 % o el Tratamiento B que es una mezcla de toxina botulínica A + lidocaína al 1 % solo en la extremidad afectada. Este es un estudio cruzado en el que los pacientes recibirán el Tratamiento A o B inicialmente durante la primera de las cuatro visitas del estudio y durante la tercera visita del estudio recibirán el tratamiento que no se haya administrado durante la primera visita. El Dr. Sameer Ali, becario de neurología de VA, estará cegado cuando administre los tratamientos. El Dr. Hajime Tokuno, neurólogo de VA que es el investigador principal del ensayo, preparará los tratamientos. La farmacia clínica estará aleatorizando los tratamientos. El Dr. Tokuno no se cegará, ya que necesita saber qué tratamiento se ha administrado en caso de complicaciones.

La dosis total del Tratamiento A o B por paciente en la extremidad inferior o la extremidad superior se basará en las dosis comunes administradas en pacientes con espasticidad en la clínica de inyecciones de neurología. La dosis total por paciente en el brazo será la siguiente: bíceps 30 unidades, tríceps 40 unidades, flexor carpi radialis 20 unidades, extensor carpi radialis 20 unidades. La dosis total por paciente en la pierna será la siguiente: vasto lateral 50 unidades, recto femoral 30 unidades, gastrocnemio medial 40 unidades, tibial anterior 40 unidades. El patrón de dosificación dependerá en gran medida del examen, ya que inyectaremos las áreas reales o próximas a las áreas que duelen en reposo o al estirarse. Se administrarán un máximo de 200 unidades de toxina botulínica A a la vez para minimizar el riesgo de efectos secundarios.

Para el tratamiento del brazo B, se extraerá un vial de ONABOTULINUMTOXINA 200 UNIDADES/VIAL para cada sujeto en dos jeringas separadas de 100 unidades cada una y se reconstituirá con lidocaína al 1%. Para el tratamiento A habrá dos jeringas llenas de lidocaína al 1%. El Dr. Tokuno preparará los tratamientos y la farmacia clínica proporcionará la aleatorización y el almacenamiento. La reconstitución se hará en la clínica. Los pacientes serán inyectados en VA Connecticut durante el horario de atención de la clínica CRPS.

Habrá un período de lavado de 4 meses para los pacientes que reciben la primera ronda de inyecciones (lidocaína o toxina botulínica + lidocaína) antes del cruce. Habrá un total de 4 visitas al VA. La primera visita, ya sea la inyección del Tratamiento A o B, el seguimiento de 1 mes posterior a la inyección. Después de que hayan pasado 3 meses más (4 meses después de la inyección = período de lavado), el brazo de tratamiento cambiará y el paciente volverá a recibir la inyección y el seguimiento de 1 mes después de la inyección.

Las cuatro visitas del estudio comenzarán con la obtención de la puntuación VAS, una puntuación VAS modificada que hemos diseñado, el índice de discapacidad del dolor y las puntuaciones de calidad de vida. Utilizaremos una escala VAS modificada para preguntarle al paciente el nivel promedio de dolor en un día, las puntuaciones de dolor más bajas y más altas para ese día y las contribuciones exactas de varias cualidades del dolor, específicamente dolor miofascial y de hipersensibilidad.

Luego procederemos a la obtención de datos con la utilización de termografía, goniometría, algometría, EIM. Los datos termográficos nos permitirán observar la producción de calor en la extremidad afectada en comparación con la extremidad no afectada y si hay un cambio después del tratamiento A o B cuando se vuelve a evaluar. La algometría nos permitirá determinar cuánta presión se necesita para permitir que se produzcan molestias y si esto cambia después del tratamiento. La goniometría nos permitirá determinar el rango de movimiento de los músculos afectados y no afectados para ver si hay una diferencia, ya que esperamos una disminución del rango en la extremidad afectada. Entonces podemos ver si el rango de movimiento mejorará después de cualquiera de los tratamientos. También utilizaremos EIM para evaluar si nuestros tratamientos pueden alterar los cambios de impedancia en la extremidad afectada.

La medida de resultado primaria es la reducción del dolor reflejada por la escala VAS y las medidas de resultado secundarias son la calidad de vida y la discapacidad, así como la termografía y el rango de movimiento. Este estudio evaluará los efectos de una inyección única de toxina botulínica A.

Análisis estadístico-. Haremos que los pacientes vengan un mes después de cada una de las dos inyecciones para volver a evaluar su estado funcional mediante goniometría, termografía y examen neurológico. La medida de resultado primaria es la reducción del dolor reflejada por la escala VAS y las medidas de resultado secundarias son la calidad de vida y la discapacidad, así como la termografía y el rango de movimiento. Este estudio evaluará los efectos de una inyección única de toxina botulínica A. Se utilizará la correlación producto-momento de Pierson para evaluar el dolor a través de la puntuación VAS a lo largo del tiempo. La correlación de orden de rango de Spearman se utilizará para evaluar la escala VAS y las siguientes medidas de resultado secundarias: rango de movimiento, termografía, calidad de vida, discapacidad.