«Эффективность инъекций ботулинического токсина в уменьшении боли в конечностях у пациентов со сложным регионарным болевым синдромом»

ОПИСАНИЕ ПРОЕКТА Главный исследователь: Хадзиме Токуно, доктор медицины

Название проекта: «Эффективность инъекций ботулотоксина в уменьшении боли в конечностях у пациентов с комплексным региональным болевым синдромом»

Цель: Комплексный региональный болевой синдром — это состояние, от которого страдают от 1 до 5 миллионов американцев, включая представителей нашего ветеранского населения, для которого существует очень мало эффективных терапевтических вариантов. Исследователи предполагают, что они могут снизить общий уровень боли у пациентов с комплексным региональным болевым синдромом (КРБС) с помощью ботулинических токсинов. Снижение балла по ВАШ будет основной мерой результата. Кроме того, они предполагают, что качество жизни улучшится, а инвалидность снизится, поэтому эти два параметра, как качество жизни, так и инвалидность, будут служить основными вторичными показателями исхода. Дополнительные вторичные показатели исхода включают термографию, гониометрию, алгометрию, электроимпедансную миографию и модифицированную шкалу ВАШ, разработанную исследователями.

Задний план:

КРБС — это плохо определенное медицинское состояние, которое состоит из ряда различных признаков и симптомов, включая нейропатическую боль (или аллодинию), ишемическую боль, симпатически-опосредованную боль и миофасциальную боль. Существует ряд терапевтических вариантов, таких как противосудорожные препараты для лечения невропатической боли. Симпато-опосредованную центральную боль лечили блокадой симпатических ганглиев.

Существуют две похожие формы, называемые КРБС-I и КРБС-II, с одинаковыми симптомами и методами лечения. CRPS-I ранее был известен как RSD или синдром рефлекторной симпатической дистрофии и поражает людей без подтвержденного повреждения нерва. КРБС-II ранее был известен как каузалгия и поражает людей, у которых симптомы появились после подтвержденного повреждения нерва.

КРБС может появиться в любом возрасте. Редко встречается у пожилых людей и чаще встречается у женщин. Иногда КРБС может развиваться без какой-либо известной травмы. Не существует специального единого диагностического теста для подтверждения КРБС, и диагноз ставится на основе истории болезни пострадавшего и признаков / симптомов, которые соответствуют определению; это диагноз исключения. (Борхерс 2014).

Компонентом КРБС, который в значительной степени игнорируется, был миофасциальный болевой компонент. У пациентов в клинике VA CRPS в Вест-Хейвене, штат Коннектикут, был обнаружен миофасциальный компонент боли, и они положительно реагировали на инъекции ботокса. В одном анекдотическом случае пациентка утверждала, что инъекция ботулинического токсина была единственным лекарством, которое когда-либо помогало ей избавиться от общей боли, хотя и ограниченным образом. Известно, что ботулинические токсины расслабляют сильно сокращенные мышцы, блокируя высвобождение ацетилхолина, единственного нейротрансмиттера, который инициирует сокращение мышц в нервно-мышечном соединении (Kalandakanond & Coffield 2001). Это хорошо зарекомендовавший себя класс нейротоксинов с широким спектром медицинских применений, одобренных FDA, включая мышечную релаксацию, профилактику головной боли и контроль мочевого пузыря (Chen 2012). Существует лишь несколько исследований, посвященных оценке инъекций ботулинического токсина А для лечения боли, связанной с СРРС. Результаты неоднозначны. Есть два исследования с использованием внутримышечного ботулинического токсина, одно Safarpour et al 2010 с участием двух пациентов, а другое Argoff 2002 с участием 11 пациентов. Пациенты продемонстрировали общее уменьшение боли после внутримышечных инъекций ботокса, сходное с результатами исследователей.

В этом исследовании исследователи используют четыре новых устройства; гониометрия для оценки диапазона движений суставов верхних или нижних конечностей, инфракрасная термография для оценки теплопродукции в пораженных участках тела, алгометрия для количественной оценки болевого порога давления и электроимпедансная миография для количественной оценки атрофии.

Гониометр — это простой механический инструмент, используемый физиотерапевтами, который может быстро и безопасно оценить диапазон пассивных движений отдельных суставов конечностей. Единицы измерения будут записаны в градусах изменения от положения покоя до полностью согнутого или разогнутого положения для данного сустава. Для CPRS верхних конечностей исследователи будут оценивать сгибание руки, разгибание руки, разгибание запястья, сгибание запястья как для пораженной конечности, так и для здоровой конечности. Нормальный будет служить внутренним контролем. При КРБС нижних конечностей оценивают сгибание ног, разгибание ног, тыльное сгибание, подошвенное сгибание. Они получат меру ротационного диапазона движения сустава, используя степень изменения по сравнению с здоровой конечностью.

Исследователи будут использовать цифровой гониометр, известный как гониометр базовой абсолютной оси 360 градусов. Для этого исследования один физиотерапевт проведет все измерения, чтобы избежать изменчивости между исследователями. Она получит среднее значение трех отдельных измерений в каждом суставе.

Цифровая инфракрасная термография может неинвазивно регистрировать тепловое излучение из предварительно определенных областей интереса (ROI) в пораженной области тела. Исследования КРБС показывают, что температура конечностей часто резко повышается и хронически снижается. Имеются неоднозначные результаты относительно полезности термографии в диагностике КРБС, и исследователи этого исследования надеются дать более глубокое понимание этого вопроса. Из-за неоднозначных результатов инфракрасной визуализации у пациентов с болью (Ra et al 2013) они будут использовать этот параметр в качестве вторичного критерия исхода. Конкретное устройство, которое они будут использовать, — это медицинский инфракрасный термограф серии FLIR A65. Они будут использовать количественную термографию, где они будут использовать выбранные области интереса (ROI) и сравнивать пораженные и непораженные области на контралатеральной конечности (контах). Они будут использовать программное обеспечение Research IR Max для проведения статистического анализа. Ниже приведены определенные ROI:

лучевой сгибатель запястья и поверхностный сгибатель пальцев, лучевой разгибатель запястья и локтевой разгибатель запястья, бицепс, трицепс, передний отдел мышц голени, икроножная мышца, четырехглавая мышца бедра и приводящие мышцы бедра.

Они разработали эти ROI на основе собственных наблюдений в клинике КРБС. Они заметили, что гипотермия конечностей локализуется в основном в крупных проксимальных мышцах на стороне руки или ноги, испытывающей аллодинию. С пораженным дистальным сегментом конечности, где ощущалась аллодиния, корреляция была меньше. Аналогичные наблюдения были сделаны группой, которая изучала надежность ИРТ в диагностике КРБС (Choi et al 2013).

Альгометр — это прибор, который измеряет болевые пороги в пораженных участках. Исследователи будут использовать цифровой альгометр, разработанный Wagner Instruments, который называется Force One Digital Force Gauge. Они будут записывать минимальное давление, необходимое для запуска болевой реакции в нескольких заранее определенных местах. Физиотерапевт из их команды проведет измерения и запишет среднее значение трех показаний. Оператор устройства будет прикладывать постоянную силу к заранее определенному месту на пораженной конечности, и цифровое значение болевого порога будет записано в килопаскалях (кПа = ньютонах/м2) в секунду. Они будут использовать те же группы мышц, что и выше. Во всех случаях будет направлено центральное брюшко мышцы, и давление будет оказываться на центральное брюшко до тех пор, пока пациент не почувствует боль в этом месте. Показания давления будут записаны для последующего сравнения и корреляции с другими первичными и вторичными измерениями. Они сосредотачиваются на центральной части живота, потому что именно там расположено большинство триггерных точек (Margoles 1999).

В этом исследовании они также будут использовать электроимпедансную миографию (EIM). EIM оценивает вызванные заболеванием изменения в мышечной ткани, включая атрофию и потерю миоцитов, мышечный отек и жировую инфильтрацию. Это новая технология, которая является неинвазивной и безопасной. EIM использует высокочастотные электрические токи низкой интенсивности для количественной оценки атрофии бездействия и других мышечных патологий. Низкая сила тока препятствует порогу деполяризации мышц и нервов, поэтому во время исследования пациент не испытывает неприятных ощущений. Это особенно важно для пациентов с КРБС, которые хронически испытывают сильную боль. Rutkove et al продемонстрировали, что атрофию ног после иммобилизации конечностей, а также восстановление нормальной мышечной массы можно измерить с помощью устройства EIM. Рутков использовал параметр, названный θ, который является мерой как сопротивления, так и емкости θ = arctan (X/R), где X = 1/емкость, а R = сопротивление.

Исследователи хотят количественно оценить мышечную атрофию у пациентов с КРБС, используя ту же технологию. Клинический опыт показал, что болезненные конечности часто атрофичны и холодны. Исследователи заинтересованы в понимании взаимосвязи между выработкой тепла и мышечной атрофией, а также в том, сможет ли EIM дать им более точное представление об этом явлении. (Тарулли и др., 2009).

Значимость:

Потенциальные преимущества заключаются в общем уменьшении боли в болезненной конечности, о чем свидетельствует снижение баллов по ВАШ. Кроме того, может наблюдаться улучшение качества жизни и снижение инвалидности. Этот проект может способствовать использованию нового метода лечения КРБС, который может уменьшить боль в конечностях в большей степени, чем любой из существующих методов.

План исследования:

Методы:

Это двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование, которое будет проводиться в течение примерно 7 месяцев для каждого участника исследования. Это пилотное исследование, в котором примут участие двадцать субъектов, набранных из клиники неврологии CRPS в штате Вирджиния, Коннектикут, а также из больниц штата Вирджиния в радиусе 150 миль. Субъекты получат внутримышечную инъекцию Лечение A, которое представляет собой только 1% лидокаин, или Лечение B, которое представляет собой смесь ботулинического токсина A + 1% лидокаина, только в пораженную конечность. Это перекрестное исследование, в котором пациенты будут получать лечение А или В первоначально во время первого из четырех визитов в рамках исследования, а во время третьего визита исследования они будут получать лечение, не назначенное во время первого визита. Доктор Самир Али, научный сотрудник по неврологии штата Вирджиния, будет ослеплен при назначении лечения. Доктор Хадзиме Токуно, невролог из Вирджинии, который является главным исследователем испытания, подготовит лечение. Клиническая аптека будет рандомизировать лечение. Доктор Токуно не будет ослеплен, так как ему нужно знать, какое лечение было назначено в случае осложнений.

Общая доза лечения A или B для пациента в нижней или верхней конечности будет основываться на обычных дозах, вводимых пациентам со спастичностью в клинике неврологических инъекций. Общая доза на пациента в руке будет следующей: бицепс 30 ЕД, трицепс 40 ЕД, лучевой сгибатель запястья 20 ЕД, лучевой разгибатель запястья 20 ЕД. Суммарная доза на одного пациента в ноге будет следующей: латеральная широкая мышца бедра 50 ЕД, прямая мышца бедра 30 ЕД, медиальная икроножная 40 ЕД, передняя большеберцовая 40 ЕД. Схема дозирования будет в значительной степени зависеть от обследования, поскольку мы будем вводить фактические области или области, проксимальные к областям, которые болезненны в состоянии покоя или при растяжении. Максимум 200 единиц ботулинического токсина А будет вводиться за один раз, чтобы свести к минимуму риск побочных эффектов.

Для лечения группы B по одному флакону ONABOTULINUMTOXINA 200 ЕД/ФЛАКОН для каждого субъекта будет взято в два отдельных шприца по 100 ЕД каждый и восстановлено 1% лидокаином. Для лечения А потребуются два шприца, наполненные 1% лидокаином. Доктор Токуно подготовит лечение, а рандомизация и хранение будут обеспечены клинической аптекой. Восстановление будет сделано в клинике. Пациентам будут делать инъекции в VA Connecticut в часы работы клиники CRPS.

Для пациентов, получающих первый раунд инъекций (лидокаин или ботулинический токсин + лидокаин) до перехода, будет период вымывания продолжительностью 4 месяца. Всего будет 4 визита в VA. Первое посещение – инъекция препарата А или Б, последующая инъекция через 1 месяц. По прошествии еще 3 месяцев (4 месяца после инъекции = период вымывания) группа лечения будет заменена, и пациент снова придет для инъекции и последующего наблюдения в течение 1 месяца после инъекции.

Все четыре ознакомительных визита начнутся с получения оценки по ВАШ, разработанной нами модифицированной оценки по ВАШ, индекса инвалидности при боли и показателей качества жизни. Мы будем использовать модифицированную шкалу ВАШ, чтобы спросить пациента о среднем уровне боли в течение дня, самых низких и самых высоких показателях боли в этот день, а также точном вкладе различных качеств боли, особенно миофасциальной боли и боли гиперчувствительности.

Затем мы приступим к получению данных с использованием термографии, гониометрии, алгометрии, EIM. Термографические данные позволят нам посмотреть на теплопродукцию в пораженной конечности по сравнению с здоровой конечностью, а также на наличие изменений после лечения А или В при повторной оценке. Алгометрия позволит нам определить, какое давление необходимо для реализации дискомфорта, и изменится ли оно после лечения. Гониометрия позволит нам определить диапазон движения как пораженных, так и здоровых мышц, чтобы увидеть, есть ли разница, поскольку мы ожидаем уменьшения диапазона в пораженной конечности. Затем мы можем увидеть, улучшится ли диапазон движения после любого лечения. Мы также будем использовать EIM, чтобы оценить, могут ли наши методы лечения изменить изменения импеданса в пораженной конечности.

Первичным показателем результата является уменьшение боли, отражаемое по шкале ВАШ, а вторичными показателями результата являются качество жизни и инвалидность, а также термография и диапазон движений. В этом исследовании будут проверены эффекты однократной инъекции ботулинического токсина А.

Статистический анализ-. Пациенты будут приходить через месяц после каждой из двух инъекций для переоценки своего функционального состояния с помощью гониометрии, термографии и неврологического осмотра. Первичным показателем результата является уменьшение боли, отражаемое по шкале ВАШ, а вторичными показателями результата являются качество жизни и инвалидность, а также термография и диапазон движений. В этом исследовании будут проверены эффекты однократной инъекции ботулинического токсина А. Корреляция продукта-момента Пирсона будет использоваться для оценки боли с течением времени по шкале ВАШ. Ранговая корреляция Спирмена будет использоваться для оценки шкалы ВАШ и следующих вторичных показателей исхода: диапазон движений, термография, качество жизни, инвалидность.