寛解型 MDD の認知に対するモダフィニルの効果

バックグラウンド：

大うつ病性障害 (MDD) は、生涯有病率が 5 ～ 20% の慢性精神障害です (Kessler et al., 2003; Woo et al., 2016)。 気分の落ち込みや活動への興味の喪失が MDD の主な特徴ですが、優柔不断や不注意などの認知障害が存在し、仕事や社会的機能を妨げます (McIntyre et al., 2013)。 これらの認知障害は、大うつ病エピソード (MDE) からの寛解を超えて持続することが多く、エピソード中に障害を受けた人の最大 94% がエピソード後も障害を経験し続けています (Bhalla et al., 2006)。 、および精神運動速度 (Salagre et al., 2017)。 これらの残留認知症状はしばしば持続し、機能低下や生産性の低下と関連しています (Lam et al., 2014)。

寛解期の MDD 患者を調査したシステマティック レビューでは、重回帰分析により、MDD は健康な対照と比較して、注意力、処理速度、および認知的柔軟性の測定値が低いと予測されることがわかりました (HC; Hasselbalch et al., 2011)。 寛解した MDD 患者における神経心理学的障害の存在に関するさらなる証拠は、寛解した MDD 患者グループには実行機能と注意力の障害があり、症状のある患者は実行機能、注意力、および記憶の障害を示したことを発見した系統的レビューとメタ分析から得られた (Roc et al.ら、2013)。

重要なことに、寛解したうつ病の認知を修正する証拠のある薬はありません。 これは、認知能力と機能能力の回復を助けるために、追加の新しい治療オプションが必要であることを示唆しています.

認知の主観的および客観的尺度がMDDで十分に相関していないというかなりの証拠があります。 これは、この研究のための別々の主観的および客観的尺度の研究者の選択を知らせました. さらに、認知障害はいくつかの領域で心理社会的機能と生活の質に影響を与えるため、生活の質の測定が必要でした。 この研究では、研究者は中枢神経系 (CNS) バイタル サイン認知バッテリーのコンピューター化されたバージョンを使用し、神経認知指数スコア (NCI) を提供します。 NCI は、複合記憶、精神運動速度、反応時間、複雑な注意、および認知の柔軟性の 5 つの領域にわたる 7 つのテストのスコアを平均した、認知機能のグローバルな尺度です。

エスシタロプラムによる治療を含む The Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND)-1 研究のパイロット結果は、赤字の性質を明確に記録しており、寛解したうつ病における期待と一致しています。 この 208 人の参加者のパイロット サンプルでは、​​8 週間の抗うつ薬治療と臨床的寛解の達成にもかかわらず、参加者の 15% が全体的な認知障害を持っていました (McInerney、私信)。

8 週間の抗うつ薬研究では、全体的な認知機能 (NCI を使用して評価) が大幅に改善された人は、大幅に改善されなかった人に比べて機能と仕事の生産性が優れていました (Hasselbalch et al., 2011)。 ボルチオキセチンは、抑うつエピソード中の認知パラメーターを改善するというささやかな証拠がある唯一の抗うつ薬です (Rock et al., 2013)。 うつ病患者の認知障害の治療としての精神刺激薬の使用に関する研究により、モダフィニルとメチルフェニデートが潜在的な新しい薬理学的治療法として検討されるようになりました (Minzenberg et al., 2008)。 モダフィニルは、うつ病の認知に対する役割を以前に調べた臨床研究が 2 つしかない、忍容性の高い覚醒剤です。 1 つは、現在うつ病の患者が補助療法として 4 週間の治療を受けた後、実行機能の 1 つの指標で改善が見られたものであり (DeBattista et al., 2004)、もう 1 つは、寛解を達成したうつ病の参加者に単回投与後に記憶の改善が見られたものです ( Kaser et al., 2016)。 メチルフェニデートとは異なり、モダフィニルは、寛解したうつ病で一般的に見られる「ホット」（感情に満ちた）と「コールド」（感情とは無関係）の両方の認知障害に影響を与えるようです.

認知に対するモダフィニルの即時効果が示されており (Kaser et al., 2016)、研究者は、8 週間にわたる寛解したうつ病サンプルにおける認知促進効果を調べる最初の研究者となります。 研究、サンプルサイズ、および無作為化対照試験（RCT）の研究デザインで使用されたモダフィニルの用量（200mg）は、即時効果研究で説明されたものと平行しており、これは継続性を維持しています. ただし、この研究では、即時効果が維持されるかどうかは調べていません。 さらに重要なことに、認知の改善が機能の改善につながるかどうかは不明です。

機能的転帰はほとんどの患者にとって最も重要であるため、機能的転帰にさらに焦点を当てることは、患者中心の医療モデルに適合します。 したがって、RCT研究と結果変数の選択は、これらの側面を描写するために特定のエンドポイントで慎重に設計されています. 認知の柔軟性、記憶、および注意は、以前の文献でモダフィニルによって改善されることが示されているため、この研究で重要なドメインになります (Minzenberg et al., 2008; DeBattista et al., 2004; Kaser et al., 2016)。

目的、仮説、および影響:

この研究の主な目的は、ベースラインと 4 週間で寛解したうつ病患者におけるモダフィニルの認知効果を描写し、これらの効果が 8 週間にわたって継続的な投与で維持されるかどうかを監視することです。 この研究の第 2 の目的は、ベースライン、4 週間、および 8 週間での機能測定に対する寛解したうつ病患者のモダフィニルの効果と、これらの効果が認知の変化と平行しているかどうかを理解することです。

研究者の包括的な仮説は、モダフィニルによる治療により、記憶、注意、認知の柔軟性の領域を含む認知機能の特定の側面が改善されるというものです。 研究者らは、認知障害を経験し続け、モダフィニルを服用している寛解したうつ病の参加者は、4週間で認知領域の側面が改善され、これらの改善は8週間で持続すると仮定しています. また、機能の改善が認知領域の改善と並行するという仮説も立てられています。

この研究は、寛解した MDD 患者の認知の個々の側面に対するモダフィニルの効果をより詳しく調べることを保証します。 この理解が深まることで、現在存在しない認知症状の残存に対する新しい治療計画の開発が可能になります。 さらに、うつ病が中心的な特徴である障害（例えば、 双極性障害、全般性不安障害）。 最後に、この研究は、認知内の特定のエンドフェノタイプを描写します (例: 作業記憶）および機能改善（例： 社会的機能）、エンドフェノタイププロファイルに基づいて個別化された治療オプションにつながります.

方法 この無作為対照試験では、残存認知障害のある寛解した MDD 患者 (n=50) は、モダフィニル 200mg またはプラセボの 8 週間試験の前後に認知症状と機能を評価します。 参加者は、進行中の CAN-BIND 1 Wellness Study を通じて募集されます。聖ミカエル病院のうつ病プログラム。 St. Michael's Hospital のシェアード ケア ネットワーク。レジデント、家庭医、その他の聖ミカエル精神科医からの紹介。 包含基準を満たすすべての参加者は、この研究に登録し、書面によるインフォームドコンセントを提供するよう求められます。

参加者は、登録前の少なくとも6か月間、安定した用量の抗うつ薬を服用します。 彼らは、試験の期間中（8週間）、この安定した用量を維持する必要があります. 彼らは、モダフィニルまたはプラセボを、最初の 1 週間は 100 mg、7 週間は 200 mg の用量で処方されます。 8週目以降、参加者は自分がどのグループに属しているかが通知され、モダフィニルを服用していた場合は、モダフィニルを続けるか中止するかを選択できます.

参加者は、モダフィニル 200 mg の 8 週間の無作為化プラセボ対照治療試験を受け、合計 3 回の試験訪問が行われます。 参加者は、必要に応じてより多くの臨床訪問を必要とする場合があります。 試験の適格性を確認するためにスクリーニングが行われます。 スクリーニング訪問では、すべての参加者が人口統計データ（年齢、性別、教育、民族性、職業、精神疾患の家族歴）を提供し、構造化された診断評価（ミニ国際神経精神医学的インタビュー）を受け、CNSバイタルサイン認知バッテリーを完了し、 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale を管理している。 ベースラインの訪問時に、参加者は治験薬の治験を開始し、臨床医評価尺度と自己報告尺度を完成させ、CNS バイタルサインの認知バッテリーを完成させます。 参加者は、ベースラインで 100 mg の用量から開始し、薬物の忍容性が良好な場合は、1 週目に 200 mg の用量に増やします。 参加者は、4週目と8週目にすべての測定を繰り返します。有害事象は、各研究訪問で記録されます。 8週目に治験薬の中止を希望する参加者は、まず用量を1週間100mgに減らし、さらに9週目の安全訪問に参加して、治験薬を完全に中止する前に有害事象を評価します。