Wpływ modafinilu na funkcje poznawcze w remisji MDD

Tło:

Duże zaburzenie depresyjne (MDD) jest przewlekłym zaburzeniem psychicznym, którego częstość występowania w ciągu całego życia wynosi 5-20% (Kessler i in., 2003; Woo i in., 2016). Podczas gdy obniżony nastrój i utrata zainteresowania zajęciami są podstawowymi cechami MDD, obecne są deficyty poznawcze, takie jak niezdecydowanie i nieuwaga, które zakłócają pracę i funkcjonowanie społeczne (McIntyre i in., 2013). Te deficyty poznawcze często utrzymują się poza okresem remisji epizodu dużej depresji (MDE), przy czym do 94% osób upośledzonych podczas epizodu nadal doświadcza deficytów po epizodzie (Bhalla i in., 2006), w tym deficyty uwagi, funkcji wykonawczych i szybkość psychomotoryczna (Salagre i in., 2017). Te szczątkowe objawy poznawcze często utrzymują się i są związane ze słabym funkcjonowaniem i utratą produktywności (Lam i in., 2014).

W systematycznym przeglądzie badającym pacjentów z MDD w remisji, analizy regresji wielokrotnej wykazały, że MDD przewidywało niższe wyniki w pomiarach uwagi, szybkości przetwarzania i elastyczności poznawczej w porównaniu ze zdrowymi kontrolami (HC; Hasselbalch i in., 2011). Dalsze dowody na obecność deficytów neuropsychologicznych u pacjentów z MDD z remisją pochodzą z przeglądu systematycznego i metaanalizy, które wykazały, że grupa pacjentów z MDD z remisją miała deficyty funkcji wykonawczych i uwagi, podczas gdy pacjenci z objawami wykazywali deficyty funkcji wykonawczych, uwagi i pamięci (Roc i in. al., 2013).

Co ważne, nie ma leków, które mogłyby modyfikować funkcje poznawcze w remisji depresji. Sugeruje to, że aby pomóc w odzyskaniu zdolności poznawczych i funkcjonalnych, wymagane są dodatkowe nowe opcje leczenia.

Istnieje wiele dowodów na to, że subiektywne i obiektywne miary funkcji poznawczych nie są dobrze skorelowane w przypadku MDD. Poinformowało to badaczy o wyborze oddzielnych subiektywnych i obiektywnych pomiarów dla tego badania. Ponadto zaburzenia poznawcze wpływają na funkcje psychospołeczne i jakość życia w kilku obszarach, co wymagało pomiaru jakości życia. W tym badaniu badacze wykorzystają skomputeryzowaną wersję baterii poznawczej funkcji życiowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN), która zapewni wynik indeksu neurokognitywnego (NCI). NCI to globalna miara funkcjonowania poznawczego, uśredniająca wyniki z 7 testów w 5 domenach: pamięć złożona, szybkość psychomotoryczna, czas reakcji, złożona uwaga i elastyczność poznawcza.

Pilotażowe wyniki badania The Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND)-1, obejmującego leczenie escitalopramem, jasno udokumentowały charakter deficytów i są zgodne z oczekiwaniami w remisji depresji. W tej pilotażowej próbie 208 uczestników, 15% uczestników miało globalne zaburzenia poznawcze pomimo 8 tygodni leczenia przeciwdepresyjnego i osiągnięcia klinicznej remisji (McInerney, komunikacja osobista).

W 8-tygodniowym badaniu dotyczącym leków przeciwdepresyjnych osoby, u których nastąpiła znaczna poprawa ogólnego funkcjonowania poznawczego (ocenione za pomocą NCI), miały lepsze funkcjonowanie i wydajność pracy w porównaniu z tymi, u których nie nastąpiła znaczna poprawa (Hasselbalch i in., 2011). Wortioksetyna jest jedynym lekiem przeciwdepresyjnym, którego dowody na poprawę parametrów poznawczych podczas epizodu depresyjnego są skromne (Rock i in., 2013). Badania nad zastosowaniem środków psychostymulujących w leczeniu deficytów poznawczych u pacjentów z depresją doprowadziły do ​​rozważenia modafinilu i metylofenidatu jako potencjalnych nowych metod leczenia farmakologicznego (Minzenberg i in., 2008). Modafinil jest dobrze tolerowanym środkiem pobudzającym, w przypadku którego tylko dwa badania kliniczne zbadały wcześniej jego rolę w funkcjach poznawczych w depresji; jeden, w którym pacjenci z depresją mieli poprawę w jednym pomiarze funkcji wykonawczych po 4 tygodniach leczenia jako adiuwanta (DeBattista i in., 2004), a drugi, w którym nastąpiła poprawa pamięci po pojedynczej dawce u uczestników z depresją, którzy osiągnęli remisję ( Kaser i in., 2016). W przeciwieństwie do metylofenidatu, modafinil wydaje się wpływać zarówno na „gorące” (obciążone emocjami), jak i „zimne” (niezależne od emocji) deficyty poznawcze, które są powszechnie obserwowane w remisji depresji.

Wykazano natychmiastowy wpływ modafinilu na funkcje poznawcze (Kaser i in., 2016), a badacze jako pierwsi zbadają efekty prokognitywne w próbie osób z remisją depresji w ciągu 8 tygodni. Dawka modafinilu (200 mg) zastosowana w badaniu, wielkość próby i projekt badania z randomizacją (RCT) odpowiadają tym opisanym w badaniu dotyczącym efektu natychmiastowego, co zapewnia ciągłość. Jednak badanie nie sprawdza, czy utrzymują się natychmiastowe efekty. Co ważniejsze, nie jest jasne, czy poprawa funkcji poznawczych przekłada się na poprawę funkcjonowania.

Dodatkowa koncentracja na wynikach funkcjonalnych pasuje do modeli opieki zdrowotnej skoncentrowanych na pacjencie, ponieważ wyniki funkcjonalne mają największe znaczenie dla większości pacjentów. W związku z tym badanie RCT i wybór zmiennych wynikowych zostały starannie zaprojektowane z określonymi punktami końcowymi, aby nakreślić te aspekty. Elastyczność poznawcza, pamięć i uwaga będą domenami ważnymi w tym badaniu, ponieważ domeny te, jak wykazano we wcześniejszej literaturze, zostały ulepszone przez modafinil (Minzenberg i in., 2008; DeBattista i in., 2004; Kaser i in., 2016).

Cele, hipotezy i wpływ:

Głównym celem tego badania jest określenie efektów poznawczych modafinilu u pacjentów z remisją depresji na początku badania i po 4 tygodniach oraz monitorowanie, czy efekty te utrzymują się przy ciągłym dawkowaniu przez okres 8 tygodni. Drugim celem tego badania jest zrozumienie wpływu modafinilu u pacjentów z remisją depresji na pomiary funkcjonowania na początku badania, 4 tygodnie i 8 tygodni oraz czy te efekty są równoległe do zmian poznawczych.

Nadrzędną hipotezą badaczy jest to, że określone aspekty funkcjonowania poznawczego, w tym domeny pamięci, uwagi i elastyczności poznawczej, ulegną poprawie dzięki leczeniu modafinilem. Badacze postawili hipotezę, że uczestnicy z ustąpioną depresją, którzy nadal doświadczają deficytów poznawczych i przyjmują modafinil, odnotują poprawę w aspektach domen poznawczych po 4 tygodniach, a poprawa ta utrzyma się po 8 tygodniach. Postawiono również hipotezę, że ulepszenia funkcjonalne będą równoległe do ulepszeń w domenach poznawczych.

Badanie zapewnia dokładniejsze zbadanie wpływu modafinilu na poszczególne aspekty poznawcze u pacjentów z remisją MDD. To lepsze zrozumienie umożliwi opracowanie nowych planów leczenia rezydualnych objawów poznawczych, których obecnie nie ma. Co więcej, może to pobudzić zainteresowanie nowymi programami opracowywania leków w celu zaspokojenia niezaspokojonej potrzeby ukierunkowania funkcji poznawczych na zaburzenia, w których depresja jest główną cechą (np. zaburzenie afektywne dwubiegunowe, zaburzenie lękowe uogólnione). Wreszcie, badanie nakreśliłoby specyficzne endofenotypy w ramach funkcji poznawczych (np. pamięć operacyjna) i usprawnienia funkcjonalne (np. funkcjonowania społecznego), co prowadziłoby do spersonalizowanych opcji leczenia w oparciu o profil endofenotypowy.

Metody W tym randomizowanym badaniu kontrolnym u pacjentów z MDD z remisją i pozostałymi deficytami poznawczymi (n=50) zostaną poddane ocenie objawy poznawcze i funkcjonowanie przed i po 8-tygodniowym badaniu modafinilu w dawce 200 mg lub placebo. Uczestnicy będą rekrutowani w ramach trwającego badania odnowy biologicznej CAN-BIND 1; Program Depresji w Szpitalu Św. Michała; sieć wspólnej opieki w szpitalu św. Michała; oraz skierowania od mieszkańców, lekarzy rodzinnych i innych psychiatrów św. Michała. Wszyscy uczestnicy, którzy spełniają kryteria włączenia, zostaną poproszeni o włączenie się do tego badania i wyrażenie świadomej zgody na piśmie.

Uczestnicy będą przyjmować stabilną dawkę leku przeciwdepresyjnego przez co najmniej 6 miesięcy przed rejestracją. Będą musieli pozostać na tej stabilnej dawce przez czas trwania (8 tygodni) badania. Zostanie im przepisany modafinil lub placebo w dawce 100 mg przez pierwszy tydzień, a następnie 200 mg przez 7 tygodni. Po 8. tygodniu uczestnicy zostaną poinformowani o tym, w której grupie byli i czy przyjmowali modafinil, będą mogli zdecydować, czy kontynuować przyjmowanie modafinilu, czy przerwać.

Uczestnicy przejdą 8-tygodniową randomizowaną, kontrolowaną placebo próbę leczenia modafinilem w dawce 200 mg, obejmującą łącznie 3 wizyty studyjne. W razie potrzeby uczestnicy mogą wymagać większej liczby wizyt klinicznych. Zostanie przeprowadzony test przesiewowy w celu potwierdzenia kwalifikowalności do badania. Podczas wizyty przesiewowej wszyscy uczestnicy przekażą dane demograficzne (wiek, płeć, wykształcenie, pochodzenie etniczne, zawód, historię chorób psychicznych w rodzinie), przejdą ustrukturyzowaną ocenę diagnostyczną (mini-międzynarodowy wywiad neuropsychiatryczny), uzupełnią baterię funkcji poznawczych OUN oraz zastosować Skalę Oceny Depresji Montgomery-Asberg. Podczas wizyty początkowej uczestnicy rozpoczną badanie leku, wypełnią skale oceniane przez klinicystów i skale samoopisowe oraz uzupełnią baterię funkcji poznawczych w CNS Vital Signs. Uczestnicy rozpoczną od dawki 100 mg na początku badania i zwiększą ją do dawki 200 mg w 1. tygodniu, jeśli lek będzie dobrze tolerowany. Uczestnicy powtórzą wszystkie pomiary w tygodniu 4 i 8. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane podczas każdej wizyty studyjnej. W przypadku uczestników, którzy chcą przerwać przyjmowanie badanego leku w 8. tygodniu, najpierw zmniejszą dawkę do 100 mg na jeden tydzień i wezmą udział w dodatkowej wizycie kontrolnej w 9. tygodniu w celu oceny zdarzeń niepożądanych przed całkowitym odstawieniem badanego leku.