Účinky modafinilu na kognici u remitovaných MDD

Pozadí:

Velká depresivní porucha (MDD) je chronická duševní porucha s celoživotní prevalencí 5–20 % (Kessler et al., 2003; Woo et al., 2016). Zatímco depresivní nálada a ztráta zájmu o aktivity jsou hlavními rysy MDD, kognitivní deficity, jako je nerozhodnost a nepozornost, jsou přítomny a narušují pracovní a sociální fungování (McIntyre et al., 2013). Tyto kognitivní deficity často přetrvávají i po remisi z velké depresivní epizody (MDE), přičemž až 94 % postižených během epizody nadále pociťuje deficity i po epizodě (Bhalla et al., 2006), včetně deficitů pozornosti a výkonných funkcí. a psychomotorická rychlost (Salagre et al., 2017). Tyto reziduální kognitivní symptomy často přetrvávají a jsou spojeny se špatným fungováním a ztrátou produktivity (Lam et al., 2014).

V systematickém přehledu zkoumajícím pacienty s MDD v remisi mnohočetné regresní analýzy zjistily, že MDD předpovídá nižší výkon v měření pozornosti, rychlosti zpracování a kognitivní flexibility ve srovnání se zdravými kontrolami (HC; Hasselbalch et al., 2011). Další důkazy o přítomnosti neuropsychologických deficitů u remitovaných pacientů s MDD pocházejí ze systematického přehledu a metaanalýzy, která zjistila, že skupina pacientů s remitovanou MDD měla exekutivní funkce a deficity pozornosti, zatímco symptomatickí pacienti vykazovali deficity exekutivních funkcí, pozornosti a paměti (Roc et al., 2013).

Důležité je, že neexistují žádné léky, které by prokázaly změnu kognice u remitované deprese. To naznačuje, že pro pomoc při obnově kognitivních a funkčních schopností jsou zapotřebí další nové možnosti léčby.

Existují značné důkazy, že subjektivní a objektivní míry kognice nejsou u MDD dobře korelovány. To umožnilo výzkumníkům vybrat pro tuto studii oddělená subjektivní a objektivní měřítka. Kromě toho kognitivní poruchy ovlivňují psychosociální funkce a kvalitu života v několika oblastech, což si vyžádalo měření kvality života. V této studii budou vyšetřovatelé používat počítačovou verzi kognitivní baterie vitálních znaků centrálního nervového systému (CNS), která poskytne skóre neurokognitivního indexu (NCI). NCI je globální měřítko kognitivního fungování, průměr skóre ze 7 testů v 5 doménách: složená paměť, psychomotorická rychlost, reakční doba, komplexní pozornost a kognitivní flexibilita.

Pilotní výsledky studie The Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND)-1, zahrnující léčbu escitalopramem, jasně zdokumentovaly povahu deficitů a jsou v souladu s očekáváním u remitované deprese. V tomto pilotním vzorku 208 účastníků mělo 15 % účastníků globální kognitivní poruchu navzdory 8týdenní léčbě antidepresivy a dosažení klinické remise (McInerney, osobní komunikace).

V 8týdenní antidepresivní studii měli ti, kteří se významně zlepšili v globálním kognitivním fungování (hodnoceno pomocí NCI), lepší fungování a produktivitu práce ve srovnání s těmi, kteří se významně nezlepšili (Hasselbalch et al., 2011). Vortioxetin je jediným antidepresivem se skromnými důkazy pro zlepšení kognitivních parametrů během depresivní epizody (Rock et al., 2013). Výzkum použití psychostimulancií jako léčby kognitivních deficitů u pacientů s depresí vedl k úvahám o modafinilu a methylfenidátu jako o potenciálních nových farmakologických léčbách (Minzenberg et al., 2008). Modafinil je dobře tolerovaný prostředek proti bdělosti, kde pouze dvě klinické studie předtím zkoumaly jeho roli na kognici u deprese; jeden, kde aktuálně depresivní pacienti měli zlepšení v jednom měření exekutivních funkcí po 4 týdnech léčby jako adjuvans (DeBattista et al., 2004), a druhý, kde došlo ke zlepšení paměti po jedné dávce u depresivních účastníků, kteří dosáhli remise ( Kaser a kol., 2016). Na rozdíl od methylfenidátu se zdá, že modafinil ovlivňuje jak „horké“ (zatížené emocemi), tak „studené“ (nezávislé na emocích) kognitivní deficity, které jsou běžně pozorovány u remitované deprese.

Byly prokázány okamžité účinky modafinilu na kognitivní funkce (Kaser et al., 2016) a výzkumníci budou první, kdo bude zkoumat prokognitivní účinky u vzorku s remitovanou depresí po dobu 8 týdnů. Dávka modafinilu (200 mg) použitá ve studii, velikost vzorku a design studie randomizované kontroly (RCT) jsou paralelní s dávkami popsanými ve studii okamžitého účinku, a to zachovává kontinuitu. Studie však nezkoumá, zda jsou zachovány okamžité účinky. Ještě důležitější je, že není jasné, zda se kognitivní zlepšení projeví ve zlepšení fungování.

Další zaměření na funkční výsledky se hodí k modelům zdravotní péče zaměřeným na pacienta, protože funkční výsledky jsou pro většinu pacientů nejdůležitější. Studie RCT a výběr výstupních proměnných byly proto pečlivě navrženy se specifickými cílovými body, aby byly tyto aspekty vymezeny. V této studii budou důležité kognitivní flexibilita, paměť a pozornost, protože v předchozí literatuře bylo prokázáno, že tyto domény zlepšuje modafinil (Minzenberg a kol., 2008; DeBattista a kol., 2004; Kaser a kol., 2016).

Cíle, hypotézy a dopady:

Primárním cílem této studie je vymezit kognitivní účinky modafinilu u pacientů s remitovanou depresí na začátku a po 4 týdnech a sledovat, zda jsou tyto účinky udržovány při kontinuálním dávkování po dobu 8 týdnů. Sekundárním cílem této studie je porozumět účinku modafinilu u pacientů s remitovanou depresí na měření funkce na začátku, 4 týdnech a 8 týdnech a zda tyto účinky odpovídají kognitivním změnám.

Zastřešující hypotéza výzkumníků je, že specifické aspekty kognitivního fungování, včetně domén paměti, pozornosti a kognitivní flexibility, se díky léčbě modafinilem zlepší. Vyšetřovatelé předpokládají, že účastníci s remitovanou depresí, kteří nadále pociťují kognitivní deficity a užívají modafinil, budou mít zlepšení v aspektech kognitivních domén po 4 týdnech a tato zlepšení budou trvalá po 8 týdnech. Rovněž se předpokládá, že funkční zlepšení bude paralelní se zlepšením v kognitivních doménách.

Studie zajišťuje bližší zkoumání účinku modafinilu na jednotlivé aspekty kognice u pacientů s remitovanou MDD. Toto lepší porozumění umožní vývoj nových léčebných plánů pro reziduální kognitivní symptomy, kde v současnosti žádné neexistují. Kromě toho by to mohlo podnítit zájem o programy vývoje nových léků, které by řešily nenaplněnou potřebu zacílení kognice napříč poruchami, kde je ústředním rysem deprese (např. bipolární porucha, generalizovaná úzkostná porucha). Nakonec by studie vymezila specifické endofenotypy v rámci kognice (např. pracovní paměť) a funkční zlepšení (např. sociální fungování), což by vedlo k personalizovaným možnostem léčby na základě endofenotypového profilu.

Metody V této randomizované kontrolní studii budou mít remitovaní pacienti s MDD s reziduálními kognitivními deficity (n=50) kognitivní symptomy a funkce hodnocené před a po 8týdenní studii modafinilu 200 mg nebo placeba. Účastníci budou rekrutováni prostřednictvím probíhající wellness studie CAN-BIND 1; program deprese v nemocnici St. Michael's Hospital; síť sdílené péče v nemocnici St. Michael's Hospital; a doporučení od rezidentů, rodinných lékařů a dalších psychiatrů svatého Michaela. Všichni účastníci, kteří splňují kritéria pro zařazení, budou požádáni, aby se zapsali do této studie a poskytli písemný informovaný souhlas.

Účastníci budou mít stabilní dávku antidepresiva po dobu nejméně 6 měsíců před zápisem. Budou muset zůstat na této stabilní dávce po dobu trvání (8 týdnů) studie. Bude jim předepsán modafinil nebo placebo v dávce 100 mg po dobu prvního týdne a poté 200 mg po dobu 7 týdnů. Po 8. týdnu budou účastníci informováni o tom, ve které skupině byli, a pokud užívali modafinil, mohou se rozhodnout pokračovat v modafinilu nebo přerušit léčbu.

Účastníci podstoupí 8týdenní randomizovanou, placebem kontrolovanou léčebnou studii modafinilu 200 mg s celkem 3 studijními návštěvami. Účastníci mohou podle potřeby vyžadovat více klinických návštěv. Pro potvrzení způsobilosti ke studii bude proveden screening. Při screeningové návštěvě všichni účastníci poskytnou demografické údaje (věk, pohlaví, vzdělání, etnický původ, povolání, rodinná anamnéza duševního onemocnění), podstoupí strukturované diagnostické posouzení (Mini-International Neuropsychiatric Interview), vyplní kognitivní baterii CNS Vital Signs a nechat si spravovat Montgomery-Asbergovu stupnici pro hodnocení deprese. Při základní návštěvě účastníci zahájí studii studovaného léku, doplní klinicky hodnocené a vlastní škály a doplní kognitivní baterii vitálních funkcí CNS. Účastníci začnou s dávkou 100 mg na začátku a zvýší se na dávku 200 mg v týdnu 1, pokud je lék dobře tolerován. Účastníci zopakují všechna opatření v týdnu 4 a 8. Nežádoucí účinky budou zaznamenány při každé studijní návštěvě. U účastníků, kteří si přejí vysadit studované léčivo v 8. týdnu, se jim nejprve sníží dávka na 100 mg po dobu jednoho týdne a zúčastní se další bezpečnostní návštěvy v týdnu 9 pro vyhodnocení nežádoucích účinků před úplným vysazením studovaného léčiva.