Modafinils virkninger på kognition ved remitteret MDD

Baggrund:

Major Depressive Disorder (MDD) er en kronisk psykisk lidelse med en livstidsprævalens på 5-20 % (Kessler et al., 2003; Woo et al., 2016). Mens nedtrykt humør og tab af interesse for aktiviteter er kernetræk ved MDD, er kognitive mangler såsom ubeslutsomhed og uopmærksomhed til stede og forstyrrer arbejde og social funktion (McIntyre et al., 2013). Disse kognitive underskud fortsætter ofte ud over remission fra en svær depressiv episode (MDE), hvor op til 94 % af de svækkede under en episode fortsætter med at opleve underskud efter episoden (Bhalla et al., 2006), inklusive underskud i opmærksomhed, eksekutiv funktion , og psykomotorisk hastighed (Salagre et al., 2017). Disse resterende kognitive symptomer vedvarer ofte og er forbundet med dårlig funktion og tab af produktivitet (Lam et al., 2014).

I en systematisk gennemgang, der undersøgte MDD-patienter i remission, fandt multiple regressionsanalyser, at MDD forudsagde lavere ydeevne på mål for opmærksomhed, behandlingshastighed og kognitiv fleksibilitet i forhold til sunde kontroller (HC'er; Hasselbalch et al., 2011). Yderligere beviser for tilstedeværelsen af ​​neuropsykologiske deficit hos remitterede MDD-patienter kommer fra en systematisk gennemgang og meta-analyse, der fandt, at den remitterede MDD-patientgruppe havde eksekutiv funktion og opmærksomhedsmangel, mens symptomatiske patienter udviste eksekutiv funktion, opmærksomheds- og hukommelsesmangel (Roc et al. al., 2013).

Det er vigtigt, at der ikke er nogen medicin med bevis for at ændre kognition ved remitteret depression. Dette tyder på, at der kræves yderligere nye behandlingsmuligheder for at hjælpe med at genoprette kognitive og funktionelle evner.

Der er betydelig evidens for, at subjektive og objektive mål for kognition ikke er godt korrelerede i MDD. Dette har informeret efterforskernes valg af separate subjektive og objektive mål for denne undersøgelse. Derudover påvirker kognitive forstyrrelser psykosocial funktion og livskvalitet på tværs af flere områder, og det nødvendiggjorde måling af livskvalitet. I denne undersøgelse vil efterforskerne bruge en computeriseret version af det centrale nervesystem (CNS) Vital Signs Cognitive Battery, som vil give en Neurocognitive Index score (NCI). NCI er et globalt mål for kognitiv funktion, der gennemsnitligt scorer fra 7 tests over 5 domæner: sammensat hukommelse, psykomotorisk hastighed, reaktionstid, kompleks opmærksomhed og kognitiv fleksibilitet.

Pilotresultater fra studiet The Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND)-1, der involverer behandling med escitalopram, har klart dokumenteret arten af ​​underskud og er i overensstemmelse med forventningerne ved remitteret depression. I denne pilotprøve på 208 deltagere havde 15 % af deltagerne global kognitiv svækkelse på trods af 8 ugers antidepressiv behandling og opnåelse af klinisk remission (McInerney, personlig kommunikation).

I en 8-ugers antidepressiv undersøgelse havde de, der signifikant forbedrede sig i global kognitiv funktion (vurderet ved hjælp af NCI), overlegen funktion og arbejdsproduktivitet i forhold til dem, der ikke forbedrede sig signifikant (Hasselbalch et al., 2011). Vortioxetin er det eneste antidepressivum med beskeden evidens for at forbedre kognitive parametre under en depressiv episode (Rock et al., 2013). Forskning i brugen af ​​psykostimulerende midler som behandling af kognitive underskud hos deprimerede patienter har ført til overvejelse af modafinil og methylphenidat som potentielle nye farmakologiske behandlinger (Minzenberg et al., 2008). Modafinil er et veltolereret vågenhedsmiddel, hvor kun to kliniske studier tidligere har undersøgt dets rolle på kognition ved depression; den ene, hvor deprimerede patienter havde forbedringer i ét mål for eksekutiv funktion efter 4 ugers behandling som adjuvans (DeBattista et al., 2004), og den anden, hvor der var forbedringer i hukommelsen efter en enkelt dosis hos deprimerede deltagere, som opnåede remission ( Kaser et al., 2016). I modsætning til methylphenidat ser modafinil ud til at påvirke både "varm" (følelsesladet) og "kold" (uafhængig af følelser) kognitive underskud, som almindeligvis ses ved remitteret depression.

Umiddelbare effekter af modafinil på kognition er blevet vist (Kaser et al., 2016), og efterforskerne vil være de første til at undersøge de pro-kognitive effekter i en remitteret deprimeret prøve over 8 uger. Dosis af modafinil (200 mg) anvendt i undersøgelsen, stikprøvestørrelse og randomiseret kontrolforsøg (RCT) studiedesign er parallel med dem, der er beskrevet i undersøgelsen med øjeblikkelig effekt, og dette opretholder kontinuiteten. Undersøgelsen undersøger dog ikke, om de umiddelbare effekter opretholdes. Endnu vigtigere er det uklart, om de kognitive forbedringer udmønter sig i forbedring af funktionsevnen.

Det ekstra fokus på funktionelle resultater passer med patientcentrerede modeller for sundhedsvæsenet, da funktionelle resultater er af størst betydning for de fleste patienter. RCT-undersøgelsen og valget af udfaldsvariable er således blevet omhyggeligt designet med specifikke endepunkter for at afgrænse disse aspekter. Kognitiv fleksibilitet, hukommelse og opmærksomhed vil være vigtige domæner i denne undersøgelse, da disse domæner i tidligere litteratur har vist sig at blive forbedret af modafinil (Minzenberg et al., 2008; DeBattista et al., 2004; Kaser et al., 2016).

Mål, hypoteser og effekt:

Det primære formål med denne undersøgelse er at afgrænse de kognitive virkninger af modafinil hos patienter med remitteret depression ved baseline og 4 uger, og overvåge, om disse virkninger opretholdes med kontinuerlig dosering over en 8-ugers periode. Det sekundære formål med denne undersøgelse er at forstå effekten af ​​modafinil hos patienter med remitteret depression på mål for funktion ved baseline, 4 uger og 8 uger, og om disse virkninger parallelt med de kognitive ændringer.

Efterforskernes overordnede hypotese er, at specifikke aspekter af kognitiv funktion, herunder domænerne hukommelse, opmærksomhed og kognitiv fleksibilitet, vil forbedres gennem behandling med modafinil. Efterforskerne antager, at deltagere med remitteret depression, som fortsætter med at opleve kognitive underskud og tager modafinil, vil have forbedringer i aspekter af kognitive domæner efter 4 uger, og disse forbedringer vil blive opretholdt efter 8 uger. Det er også en hypotese, at funktionelle forbedringer vil parallelt med forbedringerne i kognitive domæner.

Studiet sikrer en nærmere undersøgelse af modafinils effekt på individuelle facetter af kognition hos patienter med remitteret MDD. Denne øgede forståelse vil muliggøre udviklingen af ​​nye behandlingsplaner for resterende kognitive symptomer, hvor der ikke findes nogen i øjeblikket. Desuden kunne det anspore interessen for nye lægemiddeludviklingsprogrammer for at imødekomme et udækket behov for at målrette kognition på tværs af lidelser, hvor depression er et centralt træk (f.eks. Bipolar lidelse, generaliseret angst). Endelig vil undersøgelsen afgrænse de specifikke endofænotyper inden for kognition (f.eks. arbejdshukommelse) og funktionsforbedring (f.eks. social funktion), hvilket ville føre til personlige behandlingsmuligheder baseret på endofænotypeprofilen.

Metoder I dette randomiserede kontrolforsøg vil remitterede MDD-patienter med resterende kognitive deficit (n=50) få evalueret kognitive symptomer og funktion før og efter et 8-ugers forsøg med modafinil 200mg eller placebo. Deltagerne vil blive rekrutteret gennem det igangværende CAN-BIND 1 Wellness Study; depressionsprogrammet på St. Michael's Hospital; det fælles plejenetværk på St. Michael's Hospital; og henvisninger fra beboere, familielæger og andre St. Michaels psykiatere. Alle deltagere, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive bedt om at tilmelde sig denne undersøgelse og give skriftligt informeret samtykke.

Deltagerne vil være på en stabil dosis af et antidepressivum i mindst 6 måneder før tilmelding. De skal forblive på denne stabile dosis i hele forsøgets varighed (8 uger). De vil blive ordineret modafinil eller placebo i en dosis på 100 mg i den første uge og derefter 200 mg i 7 uger. Efter uge 8 vil deltagerne blive informeret om, hvilken gruppe de var i, og hvis de tog modafinil, kan de vælge at fortsætte på modafinil eller at stoppe.

Deltagerne vil gennemgå et 8-ugers randomiseret, placebokontrolleret behandlingsforsøg med modafinil 200 mg med i alt 3 studiebesøg. Deltagerne kan kræve flere kliniske besøg efter behov. Der vil blive foretaget screening for at bekræfte studieberettigelse. Ved screeningsbesøget vil alle deltagere give demografiske data (alder, køn, uddannelse, etnicitet, erhverv, familiehistorie med psykisk sygdom), gennemgå en struktureret diagnostisk vurdering (mini-international neuropsykiatrisk interview), udfylde CNS Vital Signs kognitive batteri og få Montgomery-Asberg Depression Rating Scale administreret. Ved baselinebesøget vil deltagerne påbegynde studiets lægemiddelforsøg, udfylde kliniker vurderede og selvrapporteringsskalaer og færdiggøre det kognitive batteri i CNS Vital Signs. Deltagerne vil starte med en dosis på 100 mg ved baseline og øge til dosis på 200 mg i uge 1, hvis lægemidlet tolereres godt. Deltagerne vil gentage alle foranstaltninger i uge 4 og 8. Bivirkninger vil blive registreret ved hvert studiebesøg. For deltagere, der ønsker at afbryde undersøgelseslægemidlet i uge 8, vil de først få reduceret deres dosis til 100 mg i en uge og deltage i et yderligere sikkerhedsbesøg i uge 9 for at evaluere uønskede hændelser før fuld afbrydelse af undersøgelseslægemidlet.