Modafinil's effecten op cognitie bij remitted MDD

Achtergrond:

Depressieve stoornis (MDD) is een chronische psychische stoornis met een levenslange prevalentie van 5-20% (Kessler et al., 2003; Woo et al., 2016). Hoewel een depressieve stemming en verlies van interesse in activiteiten kernkenmerken zijn van MDD, zijn er cognitieve gebreken zoals besluiteloosheid en onoplettendheid die het werk en sociaal functioneren verstoren (McIntyre et al., 2013). Deze cognitieve stoornissen houden vaak aan na remissie van een depressieve episode (MDE), waarbij tot 94% van de personen met een stoornis tijdens een episode stoornissen blijven ervaren na de episode (Bhalla et al., 2006), waaronder stoornissen in aandacht, executief functioneren en psychomotorische snelheid (Salagre et al., 2017). Deze resterende cognitieve symptomen houden vaak aan en worden geassocieerd met slecht functioneren en productiviteitsverlies (Lam et al., 2014).

In een systematische review waarin MDD-patiënten in remissie werden onderzocht, bleek uit meerdere regressieanalyses dat MDD lagere prestaties voorspelde op het gebied van aandacht, verwerkingssnelheid en cognitieve flexibiliteit in vergelijking met gezonde controles (HC's; Hasselbalch et al., 2011). Verder bewijs voor de aanwezigheid van neuropsychologische stoornissen bij in remissie gebrachte MDD-patiënten komt uit een systematische review en meta-analyse waaruit bleek dat de in remissie gebrachte MDD-patiëntengroep executieve functie- en aandachtstekorten had, terwijl symptomatische patiënten executieve functie-, aandachts- en geheugenstoornissen vertoonden (Roc et al. al., 2013).

Belangrijk is dat er geen medicijnen zijn met bewijs om de cognitie bij een overgegeven depressie te wijzigen. Dit suggereert dat aanvullende nieuwe behandelingsopties nodig zijn om te helpen bij het herstel van cognitieve en functionele vaardigheden.

Er is aanzienlijk bewijs dat subjectieve en objectieve metingen van cognitie niet goed gecorreleerd zijn bij MDD. Dit heeft de onderzoekers geïnformeerd over de keuze van afzonderlijke subjectieve en objectieve metingen voor dit onderzoek. Bovendien beïnvloeden cognitieve stoornissen het psychosociaal functioneren en de kwaliteit van leven op verschillende gebieden, en dit maakte meting van de kwaliteit van leven noodzakelijk. In deze studie zullen de onderzoekers een gecomputeriseerde versie van de Cognitive Battery Vital Signs (CZS) van het centrale zenuwstelsel gebruiken, die een Neurocognitive Index-score (NCI) zal opleveren. De NCI is een globale maatstaf voor cognitief functioneren, waarbij het gemiddelde wordt genomen van de scores van 7 tests over 5 domeinen: samengesteld geheugen, psychomotorische snelheid, reactietijd, complexe aandacht en cognitieve flexibiliteit.

Pilotresultaten van de studie The Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND)-1, waarbij behandeling met escitalopram is betrokken, hebben de aard van de tekorten duidelijk gedocumenteerd en zijn in overeenstemming met de verwachtingen bij remitted depressie. In deze proefsteekproef van 208 deelnemers had 15% van de deelnemers een globale cognitieve stoornis ondanks 8 weken behandeling met antidepressiva en het bereiken van klinische remissie (McInerney, persoonlijke mededeling).

In een 8 weken durend onderzoek naar antidepressiva hadden degenen die significant verbeterden in globaal cognitief functioneren (beoordeeld met behulp van NCI) superieur functioneren en werkproductiviteit in vergelijking met degenen die niet significant verbeterden (Hasselbalch et al., 2011). Vortioxetine is het enige antidepressivum met bescheiden bewijs voor het verbeteren van cognitieve parameters tijdens een depressieve episode (Rock et al., 2013). Onderzoek naar het gebruik van psychostimulantia als behandeling voor cognitieve stoornissen bij depressieve patiënten heeft geleid tot de overweging van modafinil en methylfenidaat als potentiële nieuwe farmacologische behandelingen (Minzenberg et al., 2008). Modafinil is een goed verdragen waakzaamheidsmiddel waarvan slechts twee klinische onderzoeken eerder de rol ervan op cognitie bij depressie hebben onderzocht; één waar momenteel depressieve patiënten verbeteringen hadden in één meting van de executieve functie na 4 weken behandeling als adjuvans (DeBattista et al., 2004), en de andere waar er verbeteringen waren in het geheugen na een enkele dosis bij depressieve deelnemers die remissie bereikten ( Kaser et al., 2016). In tegenstelling tot methylfenidaat lijkt modafinil zowel "hete" (emotiebeladen) als "koude" (onafhankelijk van emotie) cognitieve tekorten te beïnvloeden, die vaak worden gezien bij verdwenen depressie.

Onmiddellijke effecten van modafinil op de cognitie zijn aangetoond (Kaser et al., 2016) en de onderzoekers zullen de eersten zijn die de pro-cognitieve effecten in een depressieve steekproef in remissie gedurende 8 weken zullen onderzoeken. De dosis modafinil (200 mg) die werd gebruikt in de studie, de steekproefomvang en de opzet van de gerandomiseerde controleproef (RCT) komen overeen met die beschreven in de studie met onmiddellijk effect, en dit zorgt voor continuïteit. In het onderzoek wordt echter niet gekeken of de directe effecten behouden blijven. Belangrijker is dat het onduidelijk is of de cognitieve verbeteringen zich vertalen in verbetering van het functioneren.

De toegevoegde focus op functionele uitkomsten past bij patiëntgerichte zorgmodellen, aangezien functionele uitkomsten voor de meeste patiënten van het grootste belang zijn. Het RCT-onderzoek en de keuze van uitkomstvariabelen zijn dus zorgvuldig ontworpen met specifieke eindpunten om deze aspecten af ​​te bakenen. Cognitieve flexibiliteit, geheugen en aandacht zullen belangrijke domeinen zijn in deze studie, aangezien in eerdere literatuur is aangetoond dat deze domeinen worden verbeterd door modafinil (Minzenberg et al., 2008; DeBattista et al., 2004; Kaser et al., 2016).

Doelstellingen, hypothesen en impact:

Het primaire doel van deze studie is het afbakenen van de cognitieve effecten van modafinil bij patiënten met een depressie in remissie bij aanvang en na 4 weken, en te controleren of deze effecten behouden blijven bij continue dosering gedurende een periode van 8 weken. Het secundaire doel van deze studie is om inzicht te krijgen in het effect van modafinil bij patiënten met een verdwenen depressie op metingen van het functioneren bij baseline, 4 weken en 8 weken, en of deze effecten parallel lopen met de cognitieve veranderingen.

De overkoepelende hypothese van de onderzoekers is dat specifieke aspecten van cognitief functioneren, waaronder geheugen, aandacht en cognitieve flexibiliteit, zullen verbeteren door behandeling met modafinil. De onderzoekers veronderstellen dat deelnemers met een verdwenen depressie die cognitieve tekorten blijven ervaren en modafinil gebruiken, na 4 weken verbeteringen zullen hebben in aspecten van cognitieve domeinen, en deze verbeteringen zullen na 8 weken worden volgehouden. Er wordt ook verondersteld dat functionele verbeteringen parallel zullen lopen met de verbeteringen in cognitieve domeinen.

De studie zorgt voor een nader onderzoek van het effect van modafinil op individuele facetten van cognitie bij patiënten met MDD in remissie. Dit verbeterde inzicht zal de ontwikkeling mogelijk maken van nieuwe behandelplannen voor resterende cognitieve symptomen, waar die momenteel niet bestaan. Bovendien zou het de belangstelling kunnen wekken voor nieuwe programma's voor de ontwikkeling van geneesmiddelen om tegemoet te komen aan een onvervulde behoefte om cognitie te richten op aandoeningen waarbij depressie een centraal kenmerk is (bijv. bipolaire stoornis, gegeneraliseerde angststoornis). Ten slotte zou de studie de specifieke endofenotypes binnen cognitie afbakenen (bijv. werkgeheugen) en functionele verbetering (bijv. sociaal functioneren), wat zou leiden tot gepersonaliseerde behandelingsopties op basis van het endofenotypeprofiel.

Methoden In deze gerandomiseerde controlestudie zullen bij remittente MDD-patiënten met resterende cognitieve stoornissen (n=50) de cognitieve symptomen en het functioneren geëvalueerd worden voor en na een 8 weken durende studie met modafinil 200 mg of placebo. Deelnemers worden geworven via de lopende CAN-BIND 1 Wellness Study; het depressieprogramma in het St. Michael's Hospital; het gedeelde zorgnetwerk in het St. Michael's Hospital; en verwijzingen van bewoners, huisartsen en andere St. Michael's psychiaters. Alle deelnemers die aan de inclusiecriteria voldoen, zullen worden gevraagd om zich in te schrijven voor dit onderzoek en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Deelnemers zullen minimaal 6 maanden voorafgaand aan inschrijving een stabiele dosis van een antidepressivum gebruiken. Ze zullen gedurende de duur (8 weken) van de proef op deze stabiele dosis moeten blijven. Ze krijgen modafinil of placebo voorgeschreven in een dosis van 100 mg gedurende de eerste week en daarna 200 mg gedurende 7 weken. Na week 8 krijgen deelnemers te horen in welke groep ze zaten en als ze modafinil gebruikten, kunnen ze ervoor kiezen om door te gaan met modafinil of om te stoppen.

Deelnemers ondergaan een gerandomiseerde, placebogecontroleerde behandelingsstudie van 8 weken met modafinil 200 mg met in totaal 3 studiebezoeken. Deelnemers kunnen indien nodig meer klinische bezoeken nodig hebben. Screening zal worden gedaan om de geschiktheid van de studie te bevestigen. Tijdens het screeningsbezoek zullen alle deelnemers demografische gegevens verstrekken (leeftijd, geslacht, opleiding, etniciteit, beroep, familiegeschiedenis van psychische aandoeningen), een gestructureerde diagnostische beoordeling ondergaan (Mini-International Neuropsychiatric Interview), de CNS Vital Signs cognitieve batterij invullen, en laat de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale afnemen. Bij het basisbezoek starten de deelnemers met de studiegeneesmiddelproef, vullen ze de door de clinicus beoordeelde en zelfrapportageschalen in en voltooien ze de cognitieve batterij in CNS Vital Signs. Deelnemers beginnen met een dosis van 100 mg bij aanvang en verhogen naar de dosis van 200 mg in week 1 als het medicijn goed wordt verdragen. Deelnemers herhalen alle maatregelen in week 4 en 8. Bijwerkingen worden geregistreerd bij elk studiebezoek. Voor deelnemers die in week 8 willen stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel, wordt eerst hun dosis verlaagd tot 100 mg gedurende één week en wordt er in week 9 een extra veiligheidsbezoek afgelegd om bijwerkingen te beoordelen voordat het onderzoeksgeneesmiddel volledig wordt stopgezet.