Влияние модафинила на познание при ремиттированном БДР

Задний план:

Большое депрессивное расстройство (БДР) — это хроническое психическое расстройство с распространенностью в течение жизни от 5 до 20% (Kessler et al., 2003; Woo et al., 2016). Хотя депрессивное настроение и потеря интереса к деятельности являются основными признаками БДР, присутствуют когнитивные нарушения, такие как нерешительность и невнимательность, которые мешают работе и социальному функционированию (McIntyre et al., 2013). Эти когнитивные нарушения часто сохраняются после ремиссии большого депрессивного эпизода (БДЭ), при этом до 94% пациентов с нарушениями во время эпизода продолжают испытывать нарушения после эпизода (Bhalla et al., 2006), включая дефицит внимания, исполнительных функций. и психомоторную скорость (Salagre et al., 2017). Эти остаточные когнитивные симптомы часто сохраняются и связаны с плохим функционированием и снижением продуктивности (Lam et al., 2014).

В систематическом обзоре пациентов с БДР в стадии ремиссии множественный регрессионный анализ показал, что БДР предсказывает более низкие показатели внимания, скорости обработки информации и когнитивной гибкости по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы (HCs; Hasselbalch et al., 2011). Дополнительные доказательства наличия нейропсихологического дефицита у пациентов с БДР в ремиссии получены из систематического обзора и метаанализа, которые показали, что группа пациентов с БДР в ремиссии имела дефицит исполнительной функции и внимания, в то время как симптоматические пациенты демонстрировали дефицит исполнительной функции, внимания и памяти (Roc et al. др., 2013).

Важно отметить, что не существует лекарств, способных модифицировать когнитивные функции при ремиттирующей депрессии. Это говорит о том, что для восстановления когнитивных и функциональных способностей необходимы дополнительные новые варианты лечения.

Имеются убедительные доказательства того, что субъективные и объективные показатели когнитивных функций плохо коррелируют при БДР. Это повлияло на выбор исследователями отдельных субъективных и объективных показателей для данного исследования. Кроме того, когнитивные расстройства влияют на психосоциальную функцию и качество жизни в нескольких областях, что требует измерения качества жизни. В этом исследовании исследователи будут использовать компьютеризированную версию когнитивной батареи показателей жизнедеятельности центральной нервной системы (ЦНС), которая обеспечит оценку нейрокогнитивного индекса (NCI). NCI — это глобальная мера когнитивного функционирования, усредняющая результаты 7 тестов по 5 доменам: составная память, скорость психомоторики, время реакции, сложное внимание и когнитивная гибкость.

Пилотные результаты исследования Канадской сети интеграции биомаркеров при депрессии (CAN-BIND)-1, включающего лечение эсциталопрамом, четко документировали характер дефицита и соответствуют ожиданиям при ремиссированной депрессии. В этой пилотной выборке из 208 участников у 15% участников были выявлены глобальные когнитивные нарушения, несмотря на 8 недель лечения антидепрессантами и достижение клинической ремиссии (McInerney, личное сообщение).

В 8-недельном исследовании антидепрессантов у тех, у кого значительно улучшились общие когнитивные функции (по оценке с помощью NCI), функционирование и продуктивность работы были выше, чем у тех, у кого значительного улучшения не произошло (Hasselbalch et al., 2011). Вортиоксетин — единственный антидепрессант со скромными доказательствами улучшения когнитивных параметров во время депрессивного эпизода (Rock et al., 2013). Исследования использования психостимуляторов для лечения когнитивного дефицита у пациентов с депрессией привели к рассмотрению модафинила и метилфенидата в качестве потенциальных новых фармакологических средств (Minzenberg et al., 2008). Модафинил является хорошо переносимым средством для бодрствования, и только два клинических исследования ранее изучали его роль в когнитивной деятельности при депрессии; в одном случае у пациентов с депрессией в настоящее время наблюдалось улучшение одного показателя исполнительной функции после 4 недель лечения в качестве адъювантной терапии (DeBattista et al., 2004), а в другом наблюдалось улучшение памяти после однократного приема препарата у участников с депрессией, достигших ремиссии. Касер и др., 2016). В отличие от метилфенидата, модафинил, по-видимому, влияет как на «горячий» (нагруженный эмоциями), так и на «холодный» (независимый от эмоций) когнитивный дефицит, который обычно наблюдается при ремиттирующей депрессии.

Было продемонстрировано непосредственное влияние модафинила на когнитивные функции (Kaser et al., 2016), и исследователи будут первыми, кто изучит прокогнитивные эффекты в образце с ремиттированной депрессией в течение 8 недель. Доза модафинила (200 мг), используемая в исследовании, размер выборки и дизайн рандомизированного контрольного исследования (РКИ) аналогичны тем, которые описаны в исследовании с немедленным эффектом, и это поддерживает преемственность. Однако в исследовании не рассматривается, сохраняются ли немедленные эффекты. Что еще более важно, неясно, переходят ли когнитивные улучшения в улучшение функционирования.

Дополнительный акцент на функциональных результатах соответствует моделям здравоохранения, ориентированным на пациента, поскольку функциональные результаты имеют наибольшее значение для большинства пациентов. Таким образом, исследование РКИ и выбор переменных результатов были тщательно разработаны с учетом конкретных конечных точек, чтобы очертить эти аспекты. Когнитивная гибкость, память и внимание будут важными областями в этом исследовании, поскольку в предыдущей литературе было показано, что модафинил улучшает эти области (Minzenberg et al., 2008; DeBattista et al., 2004; Kaser et al., 2016).

Цели, гипотезы и влияние:

Основная цель этого исследования — определить когнитивные эффекты модафинила у пациентов с ремиссированной депрессией на исходном уровне и через 4 недели, а также проконтролировать, сохраняются ли эти эффекты при постоянной дозировке в течение 8-недельного периода. Вторичная цель этого исследования — понять влияние модафинила у пациентов с ремиссированной депрессией на показатели функционирования на исходном уровне, через 4 и 8 недель, а также понять, соответствуют ли эти эффекты когнитивным изменениям.

Основная гипотеза исследователей заключается в том, что определенные аспекты когнитивного функционирования, включая области памяти, внимания и когнитивной гибкости, улучшатся при лечении модафинилом. Исследователи предполагают, что участники с ремиссированной депрессией, которые продолжают испытывать когнитивный дефицит и принимают модафинил, будут иметь улучшения в аспектах когнитивных областей через 4 недели, и эти улучшения сохранятся через 8 недель. Также предполагается, что функциональные улучшения будут параллельны улучшениям в когнитивных областях.

Исследование обеспечивает более тщательное изучение влияния модафинила на отдельные аспекты когнитивных функций у пациентов с ремиттирующим БДР. Это расширенное понимание позволит разработать новые планы лечения остаточных когнитивных симптомов, которых в настоящее время не существует. Кроме того, это могло бы стимулировать интерес к программам разработки новых лекарств для удовлетворения неудовлетворенной потребности в нацеливании на когнитивные функции при расстройствах, центральным признаком которых является депрессия (например, биполярное расстройство, генерализованное тревожное расстройство). Наконец, в исследовании будут определены конкретные эндофенотипы в рамках познания (например, рабочая память) и функциональное улучшение (например, социальное функционирование), что привело бы к персонализированным вариантам лечения на основе профиля эндофенотипа.

Методы. В этом рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с БДР в ремиссии с остаточным когнитивным дефицитом (n=50) будут оцениваться когнитивные симптомы и функционирование до и после 8-недельного испытания модафинила в дозе 200 мг или плацебо. Участники будут набраны в рамках текущего исследования здоровья CAN-BIND 1; Программа депрессии в больнице Св. Михаила; сеть совместного ухода в больнице Св. Михаила; и направления от жителей, семейных врачей и других психиатров Св. Михаила. Всем участникам, отвечающим критериям включения, будет предложено зарегистрироваться в этом исследовании и предоставить письменное информированное согласие.

Участники будут принимать стабильную дозу антидепрессанта в течение как минимум 6 месяцев до регистрации. Они должны будут оставаться на этой стабильной дозе в течение всего периода испытания (8 недель). Им будет назначен модафинил или плацебо в дозе 100 мг в первую неделю, затем 200 мг в течение 7 недель. После 8-й недели участники будут проинформированы о том, в какой группе они находились, и если они принимали модафинил, они могут продолжить прием модафинила или прекратить прием.

Участники пройдут 8-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование лечения модафинилом 200 мг, в общей сложности 3 визита. Участникам может потребоваться больше клинических посещений по мере необходимости. Будет проведен скрининг для подтверждения права на участие в исследовании. Во время скринингового визита все участники предоставят демографические данные (возраст, пол, образование, этническая принадлежность, профессия, семейный анамнез психических заболеваний), пройдут структурированную диагностическую оценку (Мини-международное нейропсихиатрическое интервью), заполнят когнитивную батарею основных показателей жизнедеятельности ЦНС и иметь шкалу оценки депрессии Монтгомери-Асберга. Во время исходного визита участники будут инициировать испытание исследуемого препарата, заполнять шкалы оценки врача и самооценки, а также заполнять когнитивную батарею в показателях жизнедеятельности ЦНС. Участники начнут с исходной дозы 100 мг и увеличат дозу до 200 мг на 1-й неделе, если препарат хорошо переносится. Участники будут повторять все измерения на 4-й и 8-й неделе. Нежелательные явления будут регистрироваться при каждом визите в рамках исследования. Для участников, которые хотят прекратить прием исследуемого препарата на 8-й неделе, им сначала снизят дозу до 100 мг на одну неделю, а затем они посетят дополнительный визит на 9-й неделе для оценки нежелательных явлений перед полным прекращением приема исследуемого препарата.