Modafiniilin vaikutukset kognitioon Remitted MDD:ssä

Tausta:

Masennushäiriö (MDD) on krooninen mielenterveyshäiriö, jonka elinikäinen esiintyvyys on 5-20 % (Kessler ym., 2003; Woo et al., 2016). Vaikka masentunut mieliala ja kiinnostuksen menetys toimintaan ovat MDD:n ydinpiirteitä, kognitiivisia puutteita, kuten päättämättömyys ja tarkkaamattomuus, esiintyy ja ne häiritsevät työtä ja sosiaalista toimintaa (McIntyre et al., 2013). Nämä kognitiiviset puutteet jatkuvat usein vakavan masennusjakson (MDE) remission jälkeen, ja jopa 94 ​​%:lla niistä, jotka ovat heikentyneet jakson aikana, esiintyy edelleen puutteita jakson jälkeen (Bhalla et al., 2006), mukaan lukien huomiokyvyn ja toimeenpanon toiminnan puute. ja psykomotorinen nopeus (Salagre et al., 2017). Nämä jäännöskognitiiviset oireet jatkuvat usein ja liittyvät huonoon toimintaan ja tuottavuuden menettämiseen (Lam et al., 2014).

Systemaattisessa katsauksessa, jossa tarkasteltiin remissiossa olevia MDD-potilaita, useat regressioanalyysit havaitsivat, että MDD ennusti heikompaa suorituskykyä huomion, käsittelyn nopeuden ja kognitiivisen joustavuuden mittauksissa verrattuna terveisiin kontrolleihin (HCs; Hasselbalch et al., 2011). Lisänäyttöä neuropsykologisten vajavuuksien esiintymisestä taudista kärsivillä MDD-potilailla on järjestelmällinen tarkastelu ja meta-analyysi, jossa havaittiin, että taudin saaneella MDD-potilasryhmällä oli toimeenpano- ja tarkkaavaisuusvajeita, kun taas oireellisilla potilailla oli toimeenpano-, tarkkaavaisuus- ja muistivajeita (Roc et). al., 2013).

Tärkeää on, ettei ole olemassa lääkkeitä, joilla olisi näyttöä kognition muuttamisesta lievittyneessä masennuksessa. Tämä viittaa siihen, että kognitiivisten ja toiminnallisten kykyjen palautumisen helpottamiseksi tarvitaan uusia uusia hoitovaihtoehtoja.

On olemassa huomattavaa näyttöä siitä, että subjektiiviset ja objektiiviset kognition mittarit eivät korreloi hyvin MDD:ssä. Tämä on antanut tutkijoille mahdollisuuden valita erilliset subjektiiviset ja objektiiviset mittarit tälle tutkimukselle. Lisäksi kognitiiviset häiriöt vaikuttavat psykososiaaliseen toimintaan ja elämänlaatuun useilla alueilla, mikä edellytti elämänlaadun mittaamista. Tässä tutkimuksessa tutkijat käyttävät tietokoneistettua versiota keskushermoston (CNS) Vital Signs Cognitive Battery -paristosta, joka tarjoaa neurokognitiivisen indeksin (NCI) pistemäärän. NCI on maailmanlaajuinen kognitiivisen toiminnan mitta, joka laskee pisteet 7 testistä viidellä alueella: yhdistelmämuisti, psykomotorinen nopeus, reaktioaika, monimutkainen huomio ja kognitiivinen joustavuus.

Pilottitulokset Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND)-1 -tutkimuksesta, johon sisältyi escitalopraamihoitoa, ovat selvästi dokumentoineet vajavuuksien luonteen ja ovat linjassa lievittyneen masennuksen odotusten kanssa. Tässä 208 osallistujan pilottiotoksessa 15 %:lla osallistujista oli maailmanlaajuista kognitiivista heikkenemistä huolimatta 8 viikon masennuslääkehoidosta ja kliinisen remission saavuttamisesta (McInerney, henkilökohtainen viestintä).

Kahdeksan viikkoa kestäneessä masennuslääketutkimuksessa niillä, jotka paransivat merkittävästi globaalissa kognitiivisessa toiminnassaan (arvioitu NCI:n avulla), toiminta ja työn tuottavuus olivat parempia kuin niillä, jotka eivät parantuneet merkittävästi (Hasselbalch et al., 2011). Vortioksetiini on ainoa masennuslääke, jolla on vain vähän näyttöä kognitiivisten parametrien parantamisesta masennusjakson aikana (Rock et al., 2013). Tutkimus psykostimulanttien käytöstä masentuneiden potilaiden kognitiivisten vajavuuksien hoidossa on johtanut modafiniilin ja metyylifenidaatin harkitsemiseen mahdollisina uusina farmakologisina hoitomuotoina (Minzenberg et al., 2008). Modafiniili on hyvin siedetty heräävä aine, jossa vain kaksi kliinistä tutkimusta on aiemmin tutkinut sen roolia kognitiossa masennuksessa; Toisessa, jossa tällä hetkellä masentuneilla potilailla oli parannuksia toimeenpanotoiminnassa 4 viikon adjuvanttihoidon jälkeen (DeBattista et al., 2004), ja toisessa, jossa muisti parani yhden annoksen jälkeen masentuneilla potilailla, jotka saavuttivat remission. Kaser et al., 2016). Toisin kuin metyylifenidaatti, modafiniili näyttää vaikuttavan sekä "kuumiin" (tunteista) että "kylmiin" (tunteista riippumattomiin) kognitiivisiin puutteisiin, joita havaitaan yleisesti lievittyneessä masennuksessa.

Modafiniilin välittömät vaikutukset kognitioon on osoitettu (Kaser et al., 2016), ja tutkijat ovat ensimmäiset, jotka tutkivat prokognitiivisia vaikutuksia remitoituneessa masentuneessa näytteessä 8 viikon ajan. Tutkimuksessa käytetty modafiniilin annos (200 mg), näytteen koko ja satunnaistetun kontrollitutkimuksen (RCT) tutkimussuunnitelma ovat samankaltaisia ​​kuin välittömän vaikutuksen tutkimuksessa kuvattiin, ja tämä ylläpitää jatkuvuutta. Tutkimuksessa ei kuitenkaan tutkita, säilyvätkö välittömät vaikutukset. Vielä tärkeämpää on, että on epäselvää, johtavatko kognitiiviset parannukset toiminnan paranemiseen.

Lisätty keskittyminen toiminnallisiin tuloksiin sopii potilaskeskeisiin terveydenhuollon malleihin, koska toiminnalliset tulokset ovat tärkeimpiä useimmille potilaille. Näin ollen RCT-tutkimus ja tulosmuuttujien valinta on suunniteltu huolellisesti erityisillä päätepisteillä näiden näkökohtien rajaamiseksi. Kognitiivinen joustavuus, muisti ja huomio ovat tärkeitä aloja tässä tutkimuksessa, koska modafiniilin on aiemmassa kirjallisuudessa osoitettu parantavan näitä alueita (Minzenberg et al., 2008; DeBattista et al., 2004; Kaser et al., 2016).

Tavoitteet, hypoteesit ja vaikutus:

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on rajata modafiniilin kognitiiviset vaikutukset potilailla, joilla on lieventynyt masennus lähtötilanteessa ja 4 viikon kuluttua, ja seurata, säilyvätkö nämä vaikutukset jatkuvalla annostuksella 8 viikon ajan. Tämän tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on ymmärtää modafiniilin vaikutus masennusta sairastavilla potilailla toimintamittauksiin lähtötilanteessa, 4 viikon ja 8 viikon kuluttua, ja ovatko nämä vaikutukset rinnakkaisia ​​kognitiivisten muutosten kanssa.

Tutkijoiden yleinen hypoteesi on, että kognitiivisen toiminnan tietyt näkökohdat, mukaan lukien muistin, huomion ja kognitiivisen joustavuuden alueet, paranevat modafiniilihoidon ansiosta. Tutkijat olettavat, että potilailla, joilla on lieventynyt masennus ja joilla on edelleen kognitiivisia puutteita ja jotka käyttävät modafiniilia, kognitiiviset alueet paranevat 4 viikon kohdalla, ja nämä parannukset jatkuvat 8 viikon kohdalla. On myös oletettu, että toiminnalliset parannukset ovat rinnakkain kognitiivisten alueiden parannusten kanssa.

Tutkimus varmistaa tarkemman tutkimuksen modafiniilin vaikutuksesta kognition yksittäisiin puoliin potilailla, joilla on lieventynyt MDD. Tämä lisääntynyt ymmärrys mahdollistaa uusien hoitosuunnitelmien kehittämisen kognitiivisten jäännösoireiden hoitoon siellä, missä niitä ei tällä hetkellä ole. Lisäksi se saattaisi herättää kiinnostusta uusiin lääkekehitysohjelmiin, joilla vastataan tyydyttämättömään tarpeeseen kohdistaa kognitio häiriöihin, joissa masennus on keskeinen piirre (esim. kaksisuuntainen mielialahäiriö, yleistynyt ahdistuneisuushäiriö). Lopuksi tutkimus rajaa kognition erityiset endofenotyypit (esim. työmuisti) ja toiminnan parantaminen (esim. sosiaalinen toiminta), mikä johtaisi yksilöllisiin hoitovaihtoehtoihin endofenotyyppiprofiilin perusteella.

Menetelmät Tässä satunnaistetussa kontrollitutkimuksessa remitoituneilla MDD-potilailla, joilla on jäännöskognitiiviset puutteet (n = 50), kognitiiviset oireet ja toiminta arvioidaan ennen ja jälkeen 8 viikon 200 mg modafiniili- tai lumelääketutkimuksen. Osallistujat rekrytoidaan käynnissä olevan CAN-BIND 1 Wellness -tutkimuksen kautta; St. Michaelin sairaalan masennusohjelma; St. Michaelin sairaalan yhteinen hoitoverkosto; sekä asukkaiden, perhelääkäreiden ja muiden St. Michaelin psykiatreiden lähetteet. Kaikkia osallistujia, jotka täyttävät osallistumiskriteerit, pyydetään ilmoittautumaan tähän tutkimukseen ja antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.

Osallistujat saavat vakaan annoksen masennuslääkettä vähintään 6 kuukautta ennen ilmoittautumista. Heidän on pysyttävä tällä vakaalla annoksella kokeen ajan (8 viikkoa). Heille määrätään modafiniilia tai lumelääkettä annoksella 100 mg ensimmäisen viikon ajan ja sitten 200 mg 7 viikon ajan. Viikon 8 jälkeen osallistujille ilmoitetaan, mihin ryhmään he kuuluivat, ja jos he käyttivät modafiniiliä, he voivat valita, jatkavatko modafiniilihoitoa tai lopettavatko hoidon.

Osallistujat käyvät läpi 8 viikon satunnaistetun, lumekontrolloidun modafiniilin 200 mg:n hoitokokeen, jossa on yhteensä 3 tutkimuskäyntiä. Osallistujat voivat tarvita lisää kliinisiä käyntejä tarpeen mukaan. Tutkimuskelpoisuuden varmistamiseksi tehdään seulonta. Seulontakäynnillä kaikki osallistujat antavat demografisia tietoja (ikä, sukupuoli, koulutus, etnisyys, ammatti, mielenterveysongelmia suvussa), käyvät läpi strukturoidun diagnostisen arvioinnin (Mini-International Neuropsychiatric Interview), täydentävät CNS Vital Signs -kognitiivisen pariston ja on annettava Montgomery-Asbergin masennuksen arviointiasteikko. Lähtötilanteessa osallistujat aloittavat lääketutkimuksen, täyttävät kliinikon arvioidut ja itseraportoivat asteikot ja täydentävät keskushermoston elintoimintojen kognitiivisen pariston. Osallistujat aloittavat 100 mg:n annoksella lähtötilanteessa ja nostavat 200 mg:n annokseen viikolla 1, jos lääke on hyvin siedetty. Osallistujat toistavat kaikki toimenpiteet viikolla 4 ja 8. Haittatapahtumat kirjataan jokaisella opintokäynnillä. Niiden osallistujien, jotka haluavat lopettaa tutkimuslääkkeen käytön viikolla 8, annosta pienennetään ensin 100 mg:aan yhdeksi viikoksi ja he osallistuvat viikon 9 ylimääräiseen turvallisuuskäyntiin arvioidakseen haittavaikutuksia ennen tutkimuslääkkeen käytön täydellistä lopettamista.