Efeitos do modafinil na cognição em MDD remitido

Fundo:

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um transtorno mental crônico com uma prevalência ao longo da vida de 5-20% (Kessler et al., 2003; Woo et al., 2016). Embora humor deprimido e perda de interesse em atividades sejam características centrais do TDM, déficits cognitivos, como indecisão e desatenção, estão presentes e interferem no trabalho e no funcionamento social (McIntyre et al., 2013). Esses déficits cognitivos frequentemente persistem além da remissão de um Episódio Depressivo Maior (MDE), com até 94% dos prejudicados durante um episódio continuando a apresentar déficits após o episódio (Bhalla et al., 2006), incluindo déficits de atenção, funcionamento executivo , e velocidade psicomotora (Salagre et al., 2017). Esses sintomas cognitivos residuais geralmente persistem e estão associados a mau funcionamento e perda de produtividade (Lam et al., 2014).

Em uma revisão sistemática que examinou pacientes com TDM em remissão, análises de regressão múltipla descobriram que MDD previu desempenho inferior em medidas de atenção, velocidade de processamento e flexibilidade cognitiva em relação a controles saudáveis ​​(HCs; Hasselbalch et al., 2011). Evidências adicionais para a presença de déficits neuropsicológicos em pacientes com TDM em remissão vêm de uma revisão sistemática e meta-análise que descobriu que o grupo de pacientes com TDM em remissão apresentava função executiva e déficits de atenção, enquanto pacientes sintomáticos exibiam déficits de função executiva, atenção e memória (Roc et al., 2013).

É importante ressaltar que não há medicamentos com evidências para modificar a cognição na depressão remitida. Isso sugere que, para auxiliar na recuperação das habilidades cognitivas e funcionais, novas opções adicionais de tratamento são necessárias.

Há evidências consideráveis ​​de que medidas subjetivas e objetivas de cognição não estão bem correlacionadas no TDM. Isso informou a escolha dos investigadores de medidas subjetivas e objetivas separadas para este estudo. Além disso, os distúrbios cognitivos afetam a função psicossocial e a qualidade de vida em várias áreas, e isso exigiu a medição da qualidade de vida. Neste estudo, os investigadores usarão uma versão computadorizada da Bateria Cognitiva de Sinais Vitais do Sistema Nervoso Central (SNC), que fornecerá uma pontuação do Índice Neurocognitivo (NCI). O NCI é uma medida global do funcionamento cognitivo, calculando a média das pontuações de 7 testes em 5 domínios: memória composta, velocidade psicomotora, tempo de reação, atenção complexa e flexibilidade cognitiva.

Os resultados do piloto do estudo Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND)-1, envolvendo o tratamento com escitalopram, documentaram claramente a natureza dos déficits e estão de acordo com as expectativas na depressão remitida. Nesta amostra piloto de 208 participantes, 15% dos participantes tiveram comprometimento cognitivo global, apesar de 8 semanas de tratamento antidepressivo e obtenção de remissão clínica (McInerney, comunicação pessoal).

Em um estudo antidepressivo de 8 semanas, aqueles que melhoraram significativamente no funcionamento cognitivo global (avaliado usando NCI) tiveram funcionamento e produtividade de trabalho superiores em relação àqueles que não melhoraram significativamente (Hasselbalch et al., 2011). A vortioxetina é o único antidepressivo com evidências modestas para melhorar os parâmetros cognitivos durante um episódio depressivo (Rock et al., 2013). A pesquisa sobre o uso de psicoestimulantes como tratamento para déficits cognitivos em pacientes deprimidos levou à consideração do modafinil e do metilfenidato como novos tratamentos farmacológicos potenciais (Minzenberg et al., 2008). O modafinil é um agente de vigília bem tolerado, onde apenas dois estudos clínicos examinaram anteriormente seu papel na cognição na depressão; um onde os pacientes atualmente deprimidos tiveram melhorias em uma medida da função executiva após 4 semanas de tratamento como adjuvante (DeBattista et al., 2004), e o outro onde houve melhorias na memória após uma única dose em participantes deprimidos que alcançaram a remissão ( Kaser et al., 2016). Ao contrário do metilfenidato, o modafinil parece afetar os déficits cognitivos "quentes" (carregados de emoção) e "frios" (independentes da emoção), que são comumente vistos na depressão remitida.

Os efeitos imediatos do modafinil na cognição foram demonstrados (Kaser et al., 2016) e os investigadores serão os primeiros a examinar os efeitos pró-cognitivos em uma amostra deprimida em remissão ao longo de 8 semanas. A dose de modafinil (200 mg) usada no estudo, o tamanho da amostra e o desenho do estudo de controle randomizado (RCT) são paralelos aos descritos no estudo de efeito imediato, e isso mantém a continuidade. No entanto, o estudo não examina se os efeitos imediatos são mantidos. Mais importante, não está claro se as melhorias cognitivas se traduzem em melhoria no funcionamento.

O foco adicional nos resultados funcionais se encaixa nos modelos de cuidados de saúde centrados no paciente, pois os resultados funcionais são de maior importância para a maioria dos pacientes. Assim, o estudo RCT e a escolha das variáveis ​​de desfecho foram cuidadosamente elaborados com desfechos específicos para delinear esses aspectos. Flexibilidade cognitiva, memória e atenção serão domínios de importância neste estudo, uma vez que esses domínios foram mostrados na literatura anterior como melhorados pelo modafinil (Minzenberg et al., 2008; DeBattista et al., 2004; Kaser et al., 2016).

Objetivos, Hipóteses e Impacto:

O objetivo primário deste estudo é delinear os efeitos cognitivos do modafinil em pacientes com depressão remitida no início e 4 semanas, e monitorar se esses efeitos são mantidos com dosagem contínua durante um período de 8 semanas. O objetivo secundário deste estudo é entender o efeito do modafinil em pacientes com depressão remitida nas medidas de funcionamento na linha de base, 4 semanas e 8 semanas, e se esses efeitos são paralelos às alterações cognitivas.

A hipótese abrangente dos investigadores é que aspectos específicos do funcionamento cognitivo, incluindo os domínios da memória, atenção e flexibilidade cognitiva, melhorarão com o tratamento com modafinil. Os investigadores levantam a hipótese de que os participantes com depressão remitida que continuam a apresentar déficits cognitivos e estão tomando modafinil terão melhorias nos aspectos dos domínios cognitivos em 4 semanas, e essas melhorias serão mantidas em 8 semanas. Também é hipotetizado que as melhorias funcionais serão paralelas às melhorias nos domínios cognitivos.

O estudo garante um exame mais detalhado do efeito do modafinil em facetas individuais da cognição em pacientes com MDD remitido. Essa compreensão aprimorada permitirá o desenvolvimento de novos planos de tratamento para sintomas cognitivos residuais, onde atualmente não existem. Além disso, poderia estimular o interesse em novos programas de desenvolvimento de medicamentos para atender a uma necessidade não atendida de direcionar a cognição em distúrbios em que a depressão é uma característica central (por exemplo, Transtorno Bipolar, Transtorno de Ansiedade Generalizada). Finalmente, o estudo delinearia os endofenótipos específicos dentro da cognição (por exemplo, memória de trabalho) e melhora funcional (ex. funcionamento social), o que levaria a opções de tratamento personalizadas com base no perfil do endofenótipo.

Métodos Neste ensaio de controle randomizado, pacientes com TDM em remissão com déficits cognitivos residuais (n=50) terão sintomas cognitivos e funcionamento avaliados antes e após um ensaio de 8 semanas com modafinil 200mg ou placebo. Os participantes serão recrutados por meio do CAN-BIND 1 Wellness Study; o Programa de Depressão no Hospital St. Michael; a rede de cuidados compartilhados no St. Michael's Hospital; e referências de residentes, médicos de família e outros psiquiatras de St. Michael. Todos os participantes que atenderem aos critérios de inclusão serão convidados a se inscrever neste estudo e fornecer consentimento informado por escrito.

Os participantes estarão em uma dose estável de um antidepressivo por pelo menos 6 meses antes da inscrição. Eles serão obrigados a permanecer nesta dose estável durante a duração (8 semanas) do estudo. Eles receberão modafinil ou placebo na dose de 100 mg na primeira semana e depois 200 mg por 7 semanas. Após a semana 8, os participantes serão informados sobre em qual grupo estavam e se estavam tomando modafinil, eles podem optar por continuar com modafinil ou descontinuar.

Os participantes serão submetidos a um estudo de tratamento randomizado controlado por placebo de 8 semanas com modafinil 200mg com um total de 3 visitas de estudo. Os participantes podem exigir mais visitas clínicas conforme necessário. A triagem será feita para confirmar a elegibilidade do estudo. Na visita de triagem, todos os participantes fornecerão dados demográficos (idade, sexo, educação, etnia, ocupação, histórico familiar de doença mental), passarão por uma avaliação diagnóstica estruturada (Mini-Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional), preencherão a bateria cognitiva CNS Vital Signs e administrar a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg. Na visita inicial, os participantes iniciarão o teste do medicamento do estudo, preencherão as escalas avaliadas pelo médico e de autorrelato e completarão a bateria cognitiva em CNS Vital Signs. Os participantes começarão com uma dose de 100 mg no início e aumentarão para a dose de 200 mg na semana 1 se o medicamento for bem tolerado. Os participantes repetirão todas as medidas nas semanas 4 e 8. Os eventos adversos serão registrados em cada visita do estudo. Para os participantes que desejam descontinuar o medicamento do estudo na semana 8, primeiro terão sua dose reduzida para 100 mg por uma semana e participarão de uma visita de segurança adicional da semana 9 para avaliar os eventos adversos antes da descontinuação total do medicamento do estudo.