Les effets du modafinil sur la cognition dans le MDD rémis

Arrière plan:

Le trouble dépressif majeur (TDM) est un trouble mental chronique dont la prévalence au cours de la vie est de 5 à 20 % (Kessler et al., 2003 ; Woo et al., 2016). Bien que l'humeur dépressive et la perte d'intérêt pour les activités soient des caractéristiques essentielles du TDM, des déficits cognitifs tels que l'indécision et l'inattention sont présents et interfèrent avec le travail et le fonctionnement social (McIntyre et al., 2013). Ces déficits cognitifs persistent fréquemment au-delà de la rémission d'un épisode dépressif majeur (EDM), jusqu'à 94 % des personnes atteintes pendant un épisode continuant à éprouver des déficits après l'épisode (Bhalla et al., 2006), y compris des déficits d'attention, de fonctionnement exécutif , et vitesse psychomotrice (Salagre et al., 2017). Ces symptômes cognitifs résiduels persistent souvent et sont associés à un mauvais fonctionnement et à une perte de productivité (Lam et al., 2014).

Dans une revue systématique examinant des patients atteints de TDM en rémission, des analyses de régression multiple ont révélé que le TDM prédisait des performances inférieures sur les mesures de l'attention, de la vitesse de traitement et de la flexibilité cognitive par rapport aux témoins sains (HC ; Hasselbalch et al., 2011). D'autres preuves de la présence de déficits neuropsychologiques chez les patients atteints de TDM en rémission proviennent d'une revue systématique et d'une méta-analyse qui ont révélé que le groupe de patients atteints de TDM en rémission présentait des déficits de la fonction exécutive et de l'attention, tandis que les patients symptomatiques présentaient des déficits de la fonction exécutive, de l'attention et de la mémoire (Roc et al., 2013).

Il est important de noter qu'il n'y a pas de médicaments avec des preuves pour modifier la cognition dans la dépression en rémission. Cela suggère que pour aider à la récupération des capacités cognitives et fonctionnelles, de nouvelles options de traitement supplémentaires sont nécessaires.

Il existe des preuves considérables que les mesures subjectives et objectives de la cognition ne sont pas bien corrélées dans le TDM. Cela a informé le choix des enquêteurs de mesures subjectives et objectives distinctes pour cette étude. De plus, les troubles cognitifs affectent la fonction psychosociale et la qualité de vie dans plusieurs domaines, ce qui a nécessité une mesure de la qualité de vie. Dans cette étude, les chercheurs utiliseront une version informatisée de la batterie cognitive des signes vitaux du système nerveux central (SNC), qui fournira un score d'indice neurocognitif (NCI). Le NCI est une mesure globale du fonctionnement cognitif, faisant la moyenne des scores de 7 tests sur 5 domaines : mémoire composite, vitesse psychomotrice, temps de réaction, attention complexe et flexibilité cognitive.

Les résultats pilotes de l'étude du Réseau canadien d'intégration de biomarqueurs dans la dépression (CAN-BIND)-1, impliquant un traitement à l'escitalopram, ont clairement documenté la nature des déficits et sont conformes aux attentes dans la dépression en rémission. Dans cet échantillon pilote de 208 participants, 15 % des participants présentaient une déficience cognitive globale malgré 8 semaines de traitement antidépresseur et l'obtention d'une rémission clinique (McInerney, communication personnelle).

Dans une étude sur les antidépresseurs de 8 semaines, ceux qui ont amélioré de manière significative leur fonctionnement cognitif global (évalué à l'aide du NCI) avaient un fonctionnement et une productivité au travail supérieurs à ceux qui ne se sont pas améliorés de manière significative (Hasselbalch et al., 2011). La vortioxétine est le seul antidépresseur avec des preuves modestes d'amélioration des paramètres cognitifs lors d'un épisode dépressif (Rock et al., 2013). La recherche sur l'utilisation des psychostimulants comme traitement des déficits cognitifs chez les patients déprimés a conduit à considérer le modafinil et le méthylphénidate comme de nouveaux traitements pharmacologiques potentiels (Minzenberg et al., 2008). Le modafinil est un agent d'éveil bien toléré où seules deux études cliniques ont déjà examiné son rôle sur la cognition dans la dépression ; l'un où les patients actuellement déprimés présentaient des améliorations dans une mesure de la fonction exécutive après 4 semaines de traitement en tant qu'adjuvant (DeBattista et al., 2004), et l'autre où il y avait des améliorations de la mémoire après une dose unique chez les participants déprimés qui ont obtenu une rémission ( Kaser et al., 2016). Contrairement au méthylphénidate, le modafinil semble avoir un impact à la fois sur les déficits cognitifs "chauds" (chargés d'émotions) et "froids" (indépendants de l'émotion), qui sont couramment observés dans la dépression en rémission.

Des effets immédiats du modafinil sur la cognition ont été démontrés (Kaser et al., 2016) et les chercheurs seront les premiers à examiner les effets pro-cognitifs dans un échantillon déprimé en rémission pendant 8 semaines. La dose de modafinil (200 mg) utilisée dans l'étude, la taille de l'échantillon et la conception de l'essai contrôlé randomisé (ECR) sont parallèles à celles décrites dans l'étude à effet immédiat, ce qui maintient la continuité. Cependant, l'étude n'examine pas si les effets immédiats sont maintenus. Plus important encore, il n'est pas clair si les améliorations cognitives se traduisent par une amélioration du fonctionnement.

L'accent mis sur les résultats fonctionnels correspond aux modèles de soins de santé centrés sur le patient, car les résultats fonctionnels sont de la plus haute importance pour la plupart des patients. Ainsi, l'étude ECR et le choix des variables de résultat ont été soigneusement conçus avec des paramètres spécifiques pour délimiter ces aspects. La flexibilité cognitive, la mémoire et l'attention seront des domaines d'importance dans cette étude, puisqu'il a été démontré dans la littérature précédente que ces domaines étaient améliorés par le modafinil (Minzenberg et al., 2008 ; DeBattista et al., 2004 ; Kaser et al., 2016).

Objectifs, hypothèses et impact :

L'objectif principal de cette étude est de délimiter les effets cognitifs du modafinil chez les patients souffrant de dépression en rémission au départ et à 4 semaines, et de surveiller si ces effets sont maintenus avec une dose continue sur une période de 8 semaines. L'objectif secondaire de cette étude est de comprendre l'effet du modafinil chez les patients souffrant de dépression rémittente sur les mesures de fonctionnement au départ, 4 semaines et 8 semaines, et si ces effets sont parallèles aux changements cognitifs.

L'hypothèse principale des chercheurs est que des aspects spécifiques du fonctionnement cognitif, y compris les domaines de la mémoire, de l'attention et de la flexibilité cognitive, s'amélioreront grâce au traitement par le modafinil. Les chercheurs émettent l'hypothèse que les participants souffrant de dépression rémittente qui continuent à éprouver des déficits cognitifs et qui prennent du modafinil auront des améliorations dans certains aspects des domaines cognitifs à 4 semaines, et ces améliorations seront maintenues à 8 semaines. On suppose également que les améliorations fonctionnelles seront parallèles aux améliorations dans les domaines cognitifs.

L'étude assure un examen plus approfondi de l'effet du modafinil sur les facettes individuelles de la cognition chez les patients atteints de TDM en rémission. Cette meilleure compréhension permettra le développement de nouveaux plans de traitement pour les symptômes cognitifs résiduels, là où il n'en existe pas actuellement. De plus, cela pourrait stimuler l'intérêt pour de nouveaux programmes de développement de médicaments pour répondre à un besoin non satisfait de cibler la cognition dans les troubles où la dépression est une caractéristique centrale (par ex. trouble bipolaire, trouble d'anxiété généralisée). Enfin, l'étude délimiterait les endophénotypes spécifiques au sein de la cognition (par ex. mémoire de travail) et amélioration fonctionnelle (par ex. fonctionnement social), ce qui conduirait à des options de traitement personnalisées en fonction du profil endophénotypique.

Méthodes Dans cet essai contrôlé randomisé, les patients MDD en rémission avec des déficits cognitifs résiduels (n = 50) auront des symptômes cognitifs et le fonctionnement évalués avant et après un essai de 8 semaines de modafinil 200 mg ou un placebo. Les participants seront recrutés dans le cadre de l'étude de bien-être CAN-BIND 1 en cours ; le programme de dépression à l'hôpital St. Michael's; le réseau de soins partagés du St. Michael's Hospital; et des recommandations de résidents, de médecins de famille et d'autres psychiatres de St. Michael's. Tous les participants qui répondent aux critères d'inclusion seront invités à s'inscrire à cette étude et à fournir un consentement éclairé écrit.

Les participants recevront une dose stable d'antidépresseur pendant au moins 6 mois avant l'inscription. Ils devront rester sur cette dose stable pendant toute la durée (8 semaines) de l'essai. On leur prescrira du modafinil ou un placebo à la dose de 100 mg la première semaine puis 200 mg pendant 7 semaines. Après la semaine 8, les participants seront informés du groupe dans lequel ils se trouvaient et s'ils prenaient du modafinil, ils pourront choisir de continuer à prendre du modafinil ou d'arrêter.

Les participants subiront un essai de traitement randomisé et contrôlé par placebo de 8 semaines de modafinil 200 mg avec un total de 3 visites d'étude. Les participants peuvent avoir besoin de plus de visites cliniques au besoin. Une sélection sera effectuée pour confirmer l'admissibilité à l'étude. Lors de la visite de sélection, tous les participants fourniront des données démographiques (âge, sexe, éducation, origine ethnique, profession, antécédents familiaux de maladie mentale), subiront une évaluation diagnostique structurée (mini-interview neuropsychiatrique internationale), rempliront la batterie cognitive CNS Vital Signs et se faire administrer l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg. Lors de la visite de référence, les participants lanceront l'essai du médicament à l'étude, rempliront les échelles d'évaluation et d'auto-évaluation du clinicien, et compléteront la batterie cognitive dans CNS Vital Signs. Les participants commenceront avec une dose de 100 mg au départ et augmenteront jusqu'à la dose de 200 mg à la semaine 1 si le médicament est bien toléré. Les participants répéteront toutes les mesures aux semaines 4 et 8. Les événements indésirables seront enregistrés à chaque visite d'étude. Pour les participants qui souhaitent arrêter le médicament à l'étude à la semaine 8, leur dose sera d'abord réduite à 100 mg pendant une semaine et ils assisteront à une visite de sécurité supplémentaire à la semaine 9 pour évaluer les événements indésirables avant l'arrêt complet du médicament à l'étude.