Auswirkungen von Modafinil auf die Kognition bei remittierter MDD

Hintergrund:

Major Depression (MDD) ist eine chronische psychische Störung mit einer Lebenszeitprävalenz von 5-20 % (Kessler et al., 2003; Woo et al., 2016). Während depressive Stimmung und Verlust des Interesses an Aktivitäten Kernmerkmale von MDD sind, sind kognitive Defizite wie Unentschlossenheit und Unaufmerksamkeit vorhanden und beeinträchtigen die Arbeit und das soziale Funktionieren (McIntyre et al., 2013). Diese kognitiven Defizite bleiben häufig über die Remission einer Episode einer Major Depression (MDE) hinaus bestehen, wobei bis zu 94 % der während einer Episode beeinträchtigten Personen nach der Episode weiterhin Defizite aufweisen (Bhalla et al., 2006), einschließlich Defiziten in der Aufmerksamkeit und der Exekutivfunktion und psychomotorische Geschwindigkeit (Salagre et al., 2017). Diese kognitiven Restsymptome bleiben oft bestehen und sind mit Funktionsstörungen und Produktivitätsverlust verbunden (Lam et al., 2014).

In einer systematischen Übersichtsarbeit, die MDD-Patienten in Remission untersuchte, ergaben mehrere Regressionsanalysen, dass MDD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine geringere Leistung bei Messungen der Aufmerksamkeit, Verarbeitungsgeschwindigkeit und kognitiven Flexibilität vorhersagte (HCs; Hasselbalch et al., 2011). Weitere Beweise für das Vorhandensein neuropsychologischer Defizite bei remittierten MDD-Patienten stammen aus einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse, die ergab, dass die remittierte MDD-Patientengruppe exekutive Funktions- und Aufmerksamkeitsdefizite aufwies, während symptomatische Patienten exekutive Funktions-, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisdefizite aufwiesen (Roc et a., 2013).

Wichtig ist, dass es keine Medikamente gibt, die nachweislich die Kognition bei remittierter Depression verändern. Dies deutet darauf hin, dass zur Unterstützung der Wiederherstellung der kognitiven und funktionellen Fähigkeiten zusätzliche neue Behandlungsoptionen erforderlich sind.

Es gibt erhebliche Hinweise darauf, dass subjektive und objektive Kognitionsmaße bei MDD nicht gut korrelieren. Dies hat die Wahl der Ermittler für separate subjektive und objektive Maße für diese Studie beeinflusst. Darüber hinaus wirken sich kognitive Störungen in mehreren Bereichen auf die psychosoziale Funktion und die Lebensqualität aus, was eine Messung der Lebensqualität erforderlich machte. In dieser Studie werden die Forscher eine computerisierte Version der kognitiven Vitalfunktionsbatterie des zentralen Nervensystems (ZNS) verwenden, die einen neurokognitiven Indexwert (NCI) liefert. Der NCI ist ein globales Maß für kognitive Funktionen, das die Ergebnisse von 7 Tests in 5 Bereichen mittelt: zusammengesetztes Gedächtnis, psychomotorische Geschwindigkeit, Reaktionszeit, komplexe Aufmerksamkeit und kognitive Flexibilität.

Pilotergebnisse aus der Studie The Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND)-1, die eine Behandlung mit Escitalopram umfasste, haben die Art der Defizite klar dokumentiert und entsprechen den Erwartungen bei remittierter Depression. In dieser Pilotstichprobe von 208 Teilnehmern hatten 15 % der Teilnehmer trotz 8-wöchiger Behandlung mit Antidepressiva und Erreichen einer klinischen Remission eine globale kognitive Beeinträchtigung (McInerney, persönliche Mitteilung).

In einer 8-wöchigen Antidepressiva-Studie hatten diejenigen, die sich in der globalen kognitiven Funktion (bewertet mit NCI) signifikant verbesserten, eine überlegene Funktionsfähigkeit und Arbeitsproduktivität im Vergleich zu denen, die sich nicht signifikant verbesserten (Hasselbalch et al., 2011). Vortioxetin ist das einzige Antidepressivum mit bescheidener Evidenz zur Verbesserung der kognitiven Parameter während einer depressiven Episode (Rock et al., 2013). Die Erforschung der Verwendung von Psychostimulanzien zur Behandlung kognitiver Defizite bei depressiven Patienten hat dazu geführt, dass Modafinil und Methylphenidat als potenzielle neue pharmakologische Behandlungen in Betracht gezogen werden (Minzenberg et al., 2008). Modafinil ist ein gut verträgliches Wachheitsmittel, dessen Rolle auf die Kognition bei Depressionen bisher nur in zwei klinischen Studien untersucht wurde; eine, bei der derzeit depressive Patienten Verbesserungen in einem Maß der exekutiven Funktion nach 4-wöchiger Behandlung als Adjuvans aufwiesen (DeBattista et al., 2004), und die andere, bei der es Verbesserungen des Gedächtnisses nach einer Einzeldosis bei depressiven Teilnehmern gab, die eine Remission erreichten ( Kaser et al., 2016). Im Gegensatz zu Methylphenidat scheint Modafinil sowohl „heiße“ (emotionsgeladene) als auch „kalte“ (emotionsunabhängige) kognitive Defizite zu beeinflussen, die häufig bei remittierter Depression beobachtet werden.

Unmittelbare Wirkungen von Modafinil auf die Kognition wurden gezeigt (Kaser et al., 2016) und die Forscher werden die ersten sein, die die prokognitiven Wirkungen in einer remittierten depressiven Probe über 8 Wochen untersuchen. Die in der Studie verwendete Modafinil-Dosis (200 mg), die Stichprobengröße und das Studiendesign der randomisierten Kontrollstudie (RCT) entsprechen denen, die in der Studie mit sofortiger Wirkung beschrieben wurden, und dies wahrt die Kontinuität. Allerdings untersucht die Studie nicht, ob die unmittelbaren Wirkungen anhalten. Noch wichtiger ist, dass unklar ist, ob die kognitiven Verbesserungen zu einer Verbesserung der Funktionsfähigkeit führen.

Der zusätzliche Fokus auf funktionelle Ergebnisse passt zu patientenzentrierten Modellen der Gesundheitsversorgung, da funktionelle Ergebnisse für die meisten Patienten von größter Bedeutung sind. Daher wurden die RCT-Studie und die Auswahl der Ergebnisvariablen sorgfältig mit spezifischen Endpunkten entworfen, um diese Aspekte abzugrenzen. Kognitive Flexibilität, Gedächtnis und Aufmerksamkeit werden in dieser Studie wichtige Bereiche sein, da in der früheren Literatur gezeigt wurde, dass diese Bereiche durch Modafinil verbessert werden (Minzenberg et al., 2008; DeBattista et al., 2004; Kaser et al., 2016).

Ziele, Hypothesen und Wirkung:

Das Hauptziel dieser Studie ist es, die kognitiven Wirkungen von Modafinil bei Patienten mit remittierter Depression zu Studienbeginn und nach 4 Wochen zu beschreiben und zu überwachen, ob diese Wirkungen bei kontinuierlicher Dosierung über einen Zeitraum von 8 Wochen aufrechterhalten werden. Das sekundäre Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung von Modafinil bei Patienten mit remittierter Depression auf Funktionsmessungen zu Studienbeginn, nach 4 Wochen und nach 8 Wochen zu verstehen und ob diese Wirkungen parallel zu den kognitiven Veränderungen verlaufen.

Die übergreifende Hypothese der Forscher ist, dass sich bestimmte Aspekte der kognitiven Funktion, einschließlich der Bereiche Gedächtnis, Aufmerksamkeit und kognitive Flexibilität, durch die Behandlung mit Modafinil verbessern werden. Die Forscher gehen davon aus, dass Teilnehmer mit remittierter Depression, die weiterhin kognitive Defizite haben und Modafinil einnehmen, nach 4 Wochen Verbesserungen in Aspekten der kognitiven Bereiche haben werden, und diese Verbesserungen werden nach 8 Wochen anhalten. Es wird auch angenommen, dass funktionelle Verbesserungen parallel zu den Verbesserungen in kognitiven Bereichen verlaufen.

Die Studie gewährleistet eine genauere Untersuchung der Wirkung von Modafinil auf einzelne Facetten der Kognition bei Patienten mit remittierter MDD. Dieses verbesserte Verständnis wird die Entwicklung neuer Behandlungspläne für verbleibende kognitive Symptome ermöglichen, wo derzeit keine existieren. Darüber hinaus könnte es das Interesse an neuen Arzneimittelentwicklungsprogrammen wecken, um einen ungedeckten Bedarf an der Ausrichtung auf die Kognition bei Erkrankungen zu decken, bei denen Depression ein zentrales Merkmal ist (z. Bipolare Störung, Generalisierte Angststörung). Schließlich würde die Studie die spezifischen Endophänotypen innerhalb der Kognition (z. Arbeitsgedächtnis) und funktionelle Verbesserung (z.B. soziale Funktion), was zu personalisierten Behandlungsoptionen auf der Grundlage des Endophänotypprofils führen würde.

Methoden In dieser randomisierten Kontrollstudie werden bei remittierten MDD-Patienten mit verbleibenden kognitiven Defiziten (n = 50) kognitive Symptome und Funktionen vor und nach einer 8-wöchigen Studie mit Modafinil 200 mg oder Placebo bewertet. Die Teilnehmer werden über die laufende CAN-BIND 1 Wellness-Studie rekrutiert; das Depressionsprogramm im St. Michael's Hospital; das Shared-Care-Netzwerk im St. Michael's Hospital; und Überweisungen von Bewohnern, Hausärzten und anderen Psychiatern von St. Michael. Alle Teilnehmer, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden gebeten, sich für diese Studie anzumelden und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Die Teilnehmer erhalten mindestens 6 Monate vor der Einschreibung eine stabile Dosis eines Antidepressivums. Sie müssen diese stabile Dosis für die Dauer (8 Wochen) der Studie beibehalten. Ihnen wird Modafinil oder Placebo in einer Dosis von 100 mg für die erste Woche und dann 200 mg für 7 Wochen verschrieben. Nach Woche 8 werden die Teilnehmer darüber informiert, zu welcher Gruppe sie gehörten, und wenn sie Modafinil eingenommen haben, können sie wählen, ob sie mit Modafinil fortfahren oder die Behandlung abbrechen möchten.

Die Teilnehmer werden einer 8-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten Behandlungsstudie mit Modafinil 200 mg mit insgesamt 3 Studienbesuchen unterzogen. Die Teilnehmer können je nach Bedarf weitere klinische Besuche benötigen. Es wird ein Screening durchgeführt, um die Eignung für die Studie zu bestätigen. Beim Screening-Besuch werden alle Teilnehmer demografische Daten (Alter, Geschlecht, Bildung, ethnische Zugehörigkeit, Beruf, Familienanamnese von psychischen Erkrankungen) bereitstellen, sich einer strukturierten diagnostischen Bewertung (Mini-International Neuropsychiatric Interview) unterziehen, die CNS Vital Signs Cognitive Battery vervollständigen und die Montgomery-Asberg-Depressionsbewertungsskala durchführen lassen. Beim Baseline-Besuch werden die Teilnehmer die Studienmedikamentenstudie einleiten, vom Arzt bewertete und Selbstberichtsskalen ausfüllen und die kognitive Batterie in CNS Vital Signs vervollständigen. Die Teilnehmer beginnen mit einer 100-mg-Dosis zu Studienbeginn und erhöhen in Woche 1 auf die 200-mg-Dosis, wenn das Medikament gut vertragen wird. Die Teilnehmer wiederholen alle Maßnahmen in Woche 4 und 8. Unerwünschte Ereignisse werden bei jedem Studienbesuch aufgezeichnet. Bei Teilnehmern, die das Studienmedikament in Woche 8 absetzen möchten, wird ihre Dosis zunächst für eine Woche auf 100 mg reduziert und sie nehmen an einem zusätzlichen Sicherheitsbesuch in Woche 9 teil, um unerwünschte Ereignisse zu bewerten, bevor sie das Studienmedikament vollständig absetzen.