Effetti di Modafinil sulla cognizione in MDD rimesso

Sfondo:

Il Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) è un disturbo mentale cronico con una prevalenza una tantum del 5-20% (Kessler et al., 2003; Woo et al., 2016). Mentre l'umore depresso e la perdita di interesse nelle attività sono caratteristiche fondamentali del disturbo depressivo maggiore, sono presenti deficit cognitivi come indecisione e disattenzione che interferiscono con il lavoro e il funzionamento sociale (McIntyre et al., 2013). Questi deficit cognitivi spesso persistono oltre la remissione di un Episodio Depressivo Maggiore (MDE), con fino al 94% di coloro che sono compromessi durante un episodio che continuano a sperimentare deficit dopo l'episodio (Bhalla et al., 2006), inclusi deficit nell'attenzione, nelle funzioni esecutive e velocità psicomotoria (Salagre et al., 2017). Questi sintomi cognitivi residui spesso persistono e sono associati a scarso funzionamento e perdita di produttività (Lam et al., 2014).

In una revisione sistematica che ha esaminato i pazienti con MDD in remissione, analisi di regressione multipla hanno rilevato che la MDD prevedeva prestazioni inferiori su misure di attenzione, velocità di elaborazione e flessibilità cognitiva rispetto ai controlli sani (HCs; Hasselbalch et al., 2011). Ulteriori prove della presenza di deficit neuropsicologici nei pazienti con disturbo depressivo maggiore provengono da una revisione sistematica e da una meta-analisi che ha rilevato che il gruppo di pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore aveva deficit della funzione esecutiva e dell'attenzione, mentre i pazienti sintomatici mostravano deficit della funzione esecutiva, dell'attenzione e della memoria (Roc et al. al., 2013).

È importante sottolineare che non ci sono farmaci con prove per modificare la cognizione nella depressione remessa. Ciò suggerisce che, per favorire il recupero delle capacità cognitive e funzionali, sono necessarie nuove opzioni terapeutiche aggiuntive.

Ci sono prove considerevoli che le misure soggettive e oggettive della cognizione non sono ben correlate nella MDD. Ciò ha informato la scelta dei ricercatori di misure soggettive e oggettive separate per questo studio. Inoltre, i disturbi cognitivi influiscono sulla funzione psicosociale e sulla qualità della vita in diverse aree e ciò ha reso necessaria la misurazione della qualità della vita. In questo studio, i ricercatori utilizzeranno una versione computerizzata della batteria cognitiva dei segni vitali del sistema nervoso centrale (CNS), che fornirà un punteggio dell'indice neurocognitivo (NCI). L'NCI è una misura globale del funzionamento cognitivo, calcolando la media dei punteggi di 7 test su 5 domini: memoria composita, velocità psicomotoria, tempo di reazione, attenzione complessa e flessibilità cognitiva.

I risultati pilota dello studio The Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND)-1, che prevedeva il trattamento con escitalopram, hanno chiaramente documentato la natura dei deficit e sono in linea con le aspettative nella depressione rimessa. In questo campione pilota di 208 partecipanti, il 15% dei partecipanti presentava un deterioramento cognitivo globale nonostante 8 settimane di trattamento antidepressivo e il raggiungimento della remissione clinica (McInerney, comunicazione personale).

In uno studio antidepressivo di 8 settimane, coloro che sono migliorati in modo significativo nel funzionamento cognitivo globale (valutato utilizzando NCI) hanno avuto un funzionamento e una produttività lavorativa superiori rispetto a coloro che non sono migliorati in modo significativo (Hasselbalch et al., 2011). La vortioxetina è l'unico antidepressivo con modeste prove di miglioramento dei parametri cognitivi durante un episodio depressivo (Rock et al., 2013). La ricerca sull'uso di psicostimolanti come trattamento per i deficit cognitivi nei pazienti depressi ha portato a considerare il modafinil e il metilfenidato come potenziali nuovi trattamenti farmacologici (Minzenberg et al., 2008). Modafinil è un agente di veglia ben tollerato in cui solo due studi clinici hanno esaminato in precedenza il suo ruolo sulla cognizione nella depressione; uno in cui i pazienti attualmente depressi hanno avuto miglioramenti in una misura della funzione esecutiva dopo 4 settimane di trattamento come adiuvante (DeBattista et al., 2004), e l'altro in cui ci sono stati miglioramenti nella memoria dopo una singola dose nei partecipanti depressi che hanno raggiunto la remissione ( Kaser et al., 2016). A differenza del metilfenidato, il modafinil sembra avere un impatto sui deficit cognitivi sia "caldi" (carico di emozioni) che "freddi" (indipendenti dalle emozioni), che si osservano comunemente nella depressione remissiva.

Sono stati mostrati effetti immediati di modafinil sulla cognizione (Kaser et al., 2016) e i ricercatori saranno i primi a esaminare gli effetti pro-cognitivi in ​​un campione depresso remissivo nell'arco di 8 settimane. La dose di modafinil (200 mg) utilizzata nello studio, nella dimensione del campione e nel disegno dello studio di controllo randomizzato (RCT) è parallela a quella descritta nello studio sull'effetto immediato e ciò mantiene la continuità. Tuttavia, lo studio non esamina se gli effetti immediati vengono mantenuti. Ancora più importante, non è chiaro se i miglioramenti cognitivi si traducano in un miglioramento del funzionamento.

L'ulteriore attenzione agli esiti funzionali si adatta ai modelli di assistenza sanitaria incentrati sul paziente, poiché gli esiti funzionali sono della massima importanza per la maggior parte dei pazienti. Pertanto, lo studio RCT e la scelta delle variabili di esito sono stati attentamente progettati con endpoint specifici per delineare questi aspetti. La flessibilità cognitiva, la memoria e l'attenzione saranno domini importanti in questo studio, poiché questi domini hanno dimostrato nella letteratura precedente di essere migliorati da modafinil (Minzenberg et al., 2008; DeBattista et al., 2004; Kaser et al., 2016).

Obiettivi, ipotesi e impatto:

L'obiettivo primario di questo studio è quello di delineare gli effetti cognitivi di modafinil nei pazienti con depressione remessa al basale e a 4 settimane e monitorare se questi effetti vengono mantenuti con un dosaggio continuo per un periodo di 8 settimane. L'obiettivo secondario di questo studio è comprendere l'effetto di modafinil nei pazienti con depressione remessa sulle misure di funzionamento al basale, 4 settimane e 8 settimane e se questi effetti sono paralleli ai cambiamenti cognitivi.

L'ipotesi generale dei ricercatori è che aspetti specifici del funzionamento cognitivo, inclusi i domini della memoria, dell'attenzione e della flessibilità cognitiva, miglioreranno attraverso il trattamento con modafinil. I ricercatori ipotizzano che i partecipanti con depressione rimessa che continuano a sperimentare deficit cognitivi e stanno assumendo modafinil avranno miglioramenti negli aspetti dei domini cognitivi a 4 settimane e questi miglioramenti saranno mantenuti a 8 settimane. Si ipotizza inoltre che i miglioramenti funzionali saranno paralleli ai miglioramenti nei domini cognitivi.

Lo studio garantisce un esame più attento dell'effetto di modafinil sui singoli aspetti cognitivi nei pazienti con disturbo depressivo maggiore. Questa migliore comprensione consentirà lo sviluppo di nuovi piani di trattamento per i sintomi cognitivi residui, dove attualmente non esistono. Inoltre, potrebbe stimolare l'interesse per nuovi programmi di sviluppo di farmaci per affrontare un'esigenza insoddisfatta di indirizzare la cognizione attraverso i disturbi in cui la depressione è una caratteristica centrale (ad es. disturbo bipolare, disturbo d'ansia generalizzato). Infine, lo studio delineerebbe gli endofenotipi specifici all'interno della cognizione (ad es. memoria di lavoro) e miglioramento funzionale (ad es. funzionamento sociale), che porterebbe a opzioni terapeutiche personalizzate basate sul profilo endofenotipico.

Metodi In questo studio di controllo randomizzato, i pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore con deficit cognitivi residui (n=50) avranno sintomi cognitivi e funzionamento valutati prima e dopo uno studio di 8 settimane con modafinil 200 mg o placebo. I partecipanti saranno reclutati attraverso lo studio sul benessere CAN-BIND 1 in corso; il Depression Program al St. Michael's Hospital; la rete di assistenza condivisa presso il St. Michael's Hospital; e segnalazioni di residenti, medici di famiglia e altri psichiatri di St. Michael. A tutti i partecipanti che soddisfano i criteri di inclusione verrà chiesto di iscriversi a questo studio e fornire consenso informato scritto.

I partecipanti assumeranno una dose stabile di un antidepressivo per almeno 6 mesi prima dell'arruolamento. Saranno tenuti a rimanere su questa dose stabile per la durata (8 settimane) della sperimentazione. Verranno prescritti modafinil o placebo alla dose di 100 mg per la prima settimana, quindi 200 mg per 7 settimane. Dopo la settimana 8, i partecipanti saranno informati del gruppo in cui si trovavano e, se stavano assumendo modafinil, potranno scegliere di continuare con modafinil o di interromperlo.

I partecipanti saranno sottoposti a uno studio di trattamento randomizzato, controllato con placebo di 8 settimane di modafinil 200 mg con un totale di 3 visite di studio. I partecipanti possono richiedere più visite cliniche secondo necessità. Verrà effettuato uno screening per confermare l'idoneità allo studio. Alla visita di screening tutti i partecipanti forniranno dati demografici (età, sesso, istruzione, etnia, occupazione, storia familiare di malattia mentale), saranno sottoposti a una valutazione diagnostica strutturata (Mini-International Neuropsychiatric Interview), completeranno la batteria cognitiva dei segni vitali del SNC e sottoporsi alla somministrazione della Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. Alla visita di base, i partecipanti avvieranno la sperimentazione del farmaco in studio, completeranno le scale valutate dal medico e quelle di autovalutazione e completeranno la batteria cognitiva nei segni vitali del sistema nervoso centrale. I partecipanti inizieranno con una dose di 100 mg al basale e aumenteranno alla dose di 200 mg alla settimana 1 se il farmaco è ben tollerato. I partecipanti ripeteranno tutte le misure alla settimana 4 e 8. Gli eventi avversi verranno registrati ad ogni visita di studio. Per i partecipanti che desiderano interrompere il farmaco in studio alla settimana 8, dovranno prima ridurre la dose a 100 mg per una settimana e partecipare a un'ulteriore visita di sicurezza della settimana 9 per valutare gli eventi avversi prima dell'interruzione completa del farmaco in studio.