Modafinils effekter på kognisjon ved remittert MDD

Bakgrunn:

Major Depressive Disorder (MDD) er en kronisk psykisk lidelse med en livstidsprevalens på 5-20 % (Kessler et al., 2003; Woo et al., 2016). Mens deprimert humør og tap av interesse for aktiviteter er kjernetrekk ved MDD, er kognitive mangler som ubesluttsomhet og uoppmerksomhet tilstede og forstyrrer arbeid og sosial funksjon (McIntyre et al., 2013). Disse kognitive underskuddene vedvarer ofte utover remisjon fra en alvorlig depressiv episode (MDE), med opptil 94 % av de svekkede under en episode som fortsetter å oppleve underskudd etter episoden (Bhalla et al., 2006), inkludert underskudd i oppmerksomhet, eksekutiv funksjon. , og psykomotorisk hastighet (Salagre et al., 2017). Disse gjenværende kognitive symptomene vedvarer ofte og er assosiert med dårlig funksjon og tap av produktivitet (Lam et al., 2014).

I en systematisk oversikt som undersøkte MDD-pasienter i remisjon, fant flere regresjonsanalyser at MDD spådde lavere ytelse på mål for oppmerksomhet, prosesseringshastighet og kognitiv fleksibilitet i forhold til friske kontroller (HCs; Hasselbalch et al., 2011). Ytterligere bevis for tilstedeværelsen av nevropsykologiske mangler hos remitterte MDD-pasienter kommer fra en systematisk gjennomgang og metaanalyse som fant at den remitterte MDD-pasientgruppen hadde eksekutiv funksjon og oppmerksomhetssvikt, mens symptomatiske pasienter viste eksekutiv funksjon, oppmerksomhets- og hukommelsessvikt (Roc et al. al., 2013).

Viktigere er det ingen medisiner med bevis for å endre kognisjon ved remittert depresjon. Dette antyder at for å hjelpe til med å gjenopprette kognitive og funksjonelle evner, kreves det ytterligere nye behandlingsalternativer.

Det er betydelig bevis på at subjektive og objektive mål for kognisjon ikke er godt korrelert ved MDD. Dette har informert etterforskernes valg av separate subjektive og objektive mål for denne studien. I tillegg påvirker kognitive forstyrrelser psykososial funksjon og livskvalitet på tvers av flere områder, og dette nødvendiggjorde måling av livskvalitet. I denne studien vil etterforskerne bruke en datastyrt versjon av sentralnervesystemet (CNS) Vital Signs Cognitive Battery, som vil gi en Neurocognitive Index-score (NCI). NCI er et globalt mål på kognitiv funksjon, som gir gjennomsnittlig poengsum fra 7 tester over 5 domener: sammensatt minne, psykomotorisk hastighet, reaksjonstid, kompleks oppmerksomhet og kognitiv fleksibilitet.

Pilotresultater fra studien The Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND)-1, som involverer behandling med escitalopram, har klart dokumentert arten av underskudd, og er i tråd med forventningene ved remittert depresjon. I dette pilotutvalget på 208 deltakere hadde 15 % av deltakerne global kognitiv svikt til tross for 8 ukers antidepressiv behandling og oppnådd klinisk remisjon (McInerney, personlig meddelelse).

I en 8-ukers antidepressiv studie hadde de som ble signifikant forbedret i global kognitiv funksjon (vurdert ved bruk av NCI) overlegen funksjon og arbeidsproduktivitet i forhold til de som ikke ble signifikant forbedret (Hasselbalch et al., 2011). Vortioxetine er det eneste antidepressive midlet med beskjedne bevis for å forbedre kognitive parametere under en depressiv episode (Rock et al., 2013). Forskning på bruk av psykostimulerende midler som behandling for kognitive svikt hos deprimerte pasienter har ført til vurdering av modafinil og metylfenidat som potensielle nye farmakologiske behandlinger (Minzenberg et al., 2008). Modafinil er et godt tolerert våkenhetsmiddel der kun to kliniske studier tidligere har undersøkt dens rolle på kognisjon ved depresjon; en hvor deprimerte pasienter hadde forbedringer i ett mål på eksekutiv funksjon etter 4 ukers behandling som adjuvans (DeBattista et al., 2004), og den andre hvor det var forbedringer i hukommelsen etter en enkelt dose hos deprimerte deltakere som oppnådde remisjon ( Kaser et al., 2016). I motsetning til metylfenidat, ser det ut til at modafinil påvirker både "varme" (følelsesladet) og "kalde" (uavhengig av følelser) kognitive underskudd, som ofte sees ved remittert depresjon.

Umiddelbare effekter av modafinil på kognisjon er vist (Kaser et al., 2016) og etterforskerne vil være de første til å undersøke de pro-kognitive effektene i en remittert deprimert prøve over 8 uker. Dosen av modafinil (200 mg) brukt i studien, prøvestørrelse og randomisert kontrollstudie (RCT) studiedesign er parallell med de som er beskrevet i den umiddelbare effektstudien, og dette opprettholder kontinuiteten. Studien undersøker imidlertid ikke om de umiddelbare effektene opprettholdes. Enda viktigere er det uklart om de kognitive forbedringene oversetter seg til forbedring i funksjon.

Det ekstra fokuset på funksjonelle utfall passer med pasientsentrerte modeller for helsetjenester, ettersom funksjonelle utfall er av størst betydning for de fleste pasienter. Dermed har RCT-studien og valg av utfallsvariabler blitt nøye utformet med spesifikke endepunkter for å avgrense disse aspektene. Kognitiv fleksibilitet, hukommelse og oppmerksomhet vil være viktige domener i denne studien, siden disse domenene har vist seg i tidligere litteratur å bli forbedret av modafinil (Minzenberg et al., 2008; DeBattista et al., 2004; Kaser et al., 2016).

Mål, hypoteser og effekt:

Hovedmålet med denne studien er å avgrense de kognitive effektene av modafinil hos pasienter med remittert depresjon ved baseline og 4 uker, og overvåke om disse effektene opprettholdes med kontinuerlig dosering over en 8-ukers periode. Det sekundære målet med denne studien er å forstå effekten av modafinil hos pasienter med remittert depresjon på mål på funksjon ved baseline, 4 uker og 8 uker, og om disse effektene er parallelle med de kognitive endringene.

Etterforskernes overordnede hypotese er at spesifikke aspekter ved kognitiv funksjon, inkludert domenene hukommelse, oppmerksomhet og kognitiv fleksibilitet, vil forbedres gjennom behandling med modafinil. Etterforskerne antar at deltakere med remittert depresjon som fortsetter å oppleve kognitive underskudd og tar modafinil vil ha forbedringer i aspekter av kognitive domener etter 4 uker, og disse forbedringene vil opprettholdes etter 8 uker. Det er også en hypotese om at funksjonelle forbedringer vil parallelt med forbedringene i kognitive domener.

Studien sikrer en nærmere undersøkelse av modafinils effekt på individuelle aspekter av kognisjon hos pasienter med remittert MDD. Denne økte forståelsen vil muliggjøre utvikling av nye behandlingsplaner for gjenværende kognitive symptomer, der ingen for tiden eksisterer. Dessuten kan det stimulere interessen for nye medikamentutviklingsprogrammer for å møte et udekket behov for å målrette kognisjon på tvers av lidelser der depresjon er et sentralt trekk (f. Bipolar lidelse, generalisert angstlidelse). Til slutt vil studien avgrense de spesifikke endofenotypene innen kognisjon (f. arbeidsminne) og funksjonell forbedring (f.eks. sosial funksjon), noe som vil føre til personlige behandlingsalternativer basert på endofenotypeprofilen.

Metoder I denne randomiserte kontrollstudien vil remitterte MDD-pasienter med gjenværende kognitive defekter (n=50) få kognitive symptomer og funksjon evaluert før og etter en 8-ukers studie med modafinil 200mg eller placebo. Deltakere vil bli rekruttert gjennom den pågående CAN-BIND 1 velværestudien; depresjonsprogrammet ved St. Michael's Hospital; det delte omsorgsnettverket ved St. Michael's Hospital; og henvisninger fra beboere, familieleger og andre St. Michaels psykiatere. Alle deltakere som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli bedt om å melde seg på denne studien og gi skriftlig informert samtykke.

Deltakerne vil være på en stabil dose av et antidepressivum i minst 6 måneder før påmelding. De vil bli pålagt å forbli på denne stabile dosen i hele forsøket (8 uker). De vil bli foreskrevet modafinil eller placebo i en dose på 100 mg den første uken, deretter 200 mg i 7 uker. Etter uke 8 vil deltakerne bli informert om hvilken gruppe de var i og om de tok modafinil kan de velge å fortsette på modafinil eller å slutte.

Deltakerne vil gjennomgå en 8-ukers randomisert, placebokontrollert behandlingsstudie av modafinil 200 mg med totalt 3 studiebesøk. Deltakerne kan trenge flere kliniske besøk etter behov. Screening vil bli gjort for å bekrefte studiekvalifisering. Ved screeningbesøket vil alle deltakerne gi demografiske data (alder, kjønn, utdanning, etnisitet, yrke, familiehistorie med psykiske lidelser), gjennomgå en strukturert diagnostisk vurdering (mini-internasjonalt nevropsykiatrisk intervju), fullføre CNS Vital Signs kognitive batteri, og få Montgomery-Asberg Depression Rating Scale administrert. Ved baseline-besøket vil deltakerne starte studien med legemiddelutprøving, fullføre klinikervurderte og selvrapporteringsskalaer og fullføre det kognitive batteriet i CNS Vital Signs. Deltakerne vil starte med en dose på 100 mg ved baseline, og øke til 200 mg dose ved uke 1 hvis legemidlet tolereres godt. Deltakerne vil gjenta alle tiltak i uke 4 og 8. Bivirkninger vil bli registrert ved hvert studiebesøk. For deltakere som ønsker å seponere studiemedikamentet i uke 8, vil de først få redusert dosen til 100 mg i én uke og delta på et ekstra sikkerhetsbesøk uke 9 for å evaluere bivirkninger før full seponering av studiemedikamentet.