Efectos del modafinilo en la cognición en MDD remitido

Antecedentes:

El trastorno depresivo mayor (TDM) es un trastorno mental crónico con una prevalencia a lo largo de la vida del 5-20 % (Kessler et al., 2003; Woo et al., 2016). Si bien el estado de ánimo deprimido y la pérdida de interés en las actividades son características centrales del MDD, los déficits cognitivos, como la indecisión y la falta de atención, están presentes e interfieren con el trabajo y el funcionamiento social (McIntyre et al., 2013). Estos déficits cognitivos con frecuencia persisten más allá de la remisión de un episodio depresivo mayor (MDE), y hasta el 94% de los afectados durante un episodio continúan experimentando déficits después del episodio (Bhalla et al., 2006), incluidos déficits en la atención, el funcionamiento ejecutivo , y velocidad psicomotora (Salagre et al., 2017). Estos síntomas cognitivos residuales a menudo persisten y se asocian con un funcionamiento deficiente y pérdida de productividad (Lam et al., 2014).

En una revisión sistemática que examinó a pacientes con MDD en remisión, los análisis de regresión múltiple encontraron que MDD predijo un rendimiento más bajo en las medidas de atención, velocidad de procesamiento y flexibilidad cognitiva en relación con los controles sanos (HCs; Hasselbalch et al., 2011). Evidencia adicional de la presencia de déficits neuropsicológicos en pacientes con TDM en remisión proviene de una revisión sistemática y metanálisis que encontró que el grupo de pacientes con TDM en remisión tenía déficit de función ejecutiva y de atención, mientras que los pacientes sintomáticos presentaban déficit de función ejecutiva, de atención y de memoria (Roc et al. al., 2013).

Es importante destacar que no hay medicamentos con evidencia para modificar la cognición en la depresión remitida. Esto sugiere que para ayudar en la recuperación de las capacidades cognitivas y funcionales, se requieren opciones de tratamiento novedosas adicionales.

Existe evidencia considerable de que las medidas subjetivas y objetivas de la cognición no están bien correlacionadas en MDD. Esto ha informado la elección de los investigadores de medidas subjetivas y objetivas separadas para este estudio. Además, los trastornos cognitivos afectan la función psicosocial y la calidad de vida en varias áreas, y esto requirió la medición de la calidad de vida. En este estudio, los investigadores utilizarán una versión computarizada de la Batería Cognitiva de Signos Vitales del Sistema Nervioso Central (SNC), que proporcionará una puntuación del Índice Neurocognitivo (NCI). El NCI es una medida global del funcionamiento cognitivo, que promedia las puntuaciones de 7 pruebas en 5 dominios: memoria compuesta, velocidad psicomotora, tiempo de reacción, atención compleja y flexibilidad cognitiva.

Los resultados piloto del estudio The Canadian Biomarker Integration Network in Depression (CAN-BIND)-1, que incluye el tratamiento con escitalopram, han documentado claramente la naturaleza de los déficits y están en línea con las expectativas en la depresión remitida. En esta muestra piloto de 208 participantes, el 15 % de los participantes presentaba un deterioro cognitivo global a pesar de las 8 semanas de tratamiento antidepresivo y el logro de la remisión clínica (McInerney, comunicación personal).

En un estudio antidepresivo de 8 semanas, aquellos que mejoraron significativamente en el funcionamiento cognitivo global (evaluado mediante NCI) tuvieron un funcionamiento y una productividad laboral superiores en relación con aquellos que no mejoraron significativamente (Hasselbalch et al., 2011). La vortioxetina es el único antidepresivo con evidencia modesta para mejorar los parámetros cognitivos durante un episodio depresivo (Rock et al., 2013). La investigación sobre el uso de psicoestimulantes como tratamiento para los déficits cognitivos en pacientes deprimidos ha llevado a considerar el modafinilo y el metilfenidato como posibles tratamientos farmacológicos novedosos (Minzenberg et al., 2008). Modafinil es un agente de vigilia bien tolerado donde solo dos estudios clínicos han examinado previamente su papel en la cognición en la depresión; uno en el que los pacientes actualmente deprimidos tuvieron mejoras en una medida de la función ejecutiva después de 4 semanas de tratamiento como adyuvante (DeBattista et al., 2004), y el otro en el que hubo mejoras en la memoria después de una dosis única en participantes deprimidos que lograron la remisión ( Kaser et al., 2016). A diferencia del metilfenidato, el modafinilo parece afectar los déficits cognitivos "calientes" (cargados de emociones) y "fríos" (independientes de las emociones), que se observan comúnmente en la depresión remitida.

Se han demostrado los efectos inmediatos del modafinilo sobre la cognición (Kaser et al., 2016) y los investigadores serán los primeros en examinar los efectos procognitivos en una muestra con depresión remitida durante 8 semanas. La dosis de modafinilo (200 mg) utilizada en el estudio, el tamaño de la muestra y el diseño del estudio de control aleatorio (RCT, por sus siglas en inglés) son paralelos a los descritos en el estudio de efectos inmediatos, y esto mantiene la continuidad. Sin embargo, el estudio no examina si se mantienen los efectos inmediatos. Más importante aún, no está claro si las mejoras cognitivas se traducen en una mejora en el funcionamiento.

El enfoque adicional en los resultados funcionales encaja con los modelos de atención médica centrados en el paciente, ya que los resultados funcionales son de gran importancia para la mayoría de los pacientes. Por lo tanto, el estudio RCT y la elección de las variables de resultado se diseñaron cuidadosamente con criterios de valoración específicos para delimitar estos aspectos. La flexibilidad cognitiva, la memoria y la atención serán dominios de importancia en este estudio, ya que se ha demostrado en la literatura previa que estos dominios mejoran con modafinilo (Minzenberg et al., 2008; DeBattista et al., 2004; Kaser et al., 2016).

Objetivos, Hipótesis e Impacto:

El objetivo principal de este estudio es delinear los efectos cognitivos del modafinilo en pacientes con depresión remitida al inicio ya las 4 semanas, y controlar si estos efectos se mantienen con una dosis continua durante un período de 8 semanas. El objetivo secundario de este estudio es comprender el efecto del modafinilo en pacientes con depresión remitida en las medidas de funcionamiento al inicio, a las 4 semanas y a las 8 semanas, y si estos efectos son paralelos a los cambios cognitivos.

La hipótesis general de los investigadores es que los aspectos específicos del funcionamiento cognitivo, incluidos los dominios de la memoria, la atención y la flexibilidad cognitiva, mejorarán mediante el tratamiento con modafinilo. Los investigadores plantean la hipótesis de que los participantes con depresión remitida que continúan experimentando déficits cognitivos y están tomando modafinilo tendrán mejoras en aspectos de los dominios cognitivos a las 4 semanas, y estas mejoras se mantendrán a las 8 semanas. También se plantea la hipótesis de que las mejoras funcionales serán paralelas a las mejoras en los dominios cognitivos.

El estudio asegura un examen más detallado del efecto del modafinilo en facetas individuales de la cognición en pacientes con MDD en remisión. Esta comprensión mejorada permitirá el desarrollo de nuevos planes de tratamiento para los síntomas cognitivos residuales, donde actualmente no existen. Además, podría estimular el interés en nuevos programas de desarrollo de fármacos para abordar una necesidad insatisfecha de abordar la cognición en todos los trastornos en los que la depresión es una característica central (p. Trastorno Bipolar, Trastorno de Ansiedad Generalizada). Finalmente, el estudio delinearía los endofenotipos específicos dentro de la cognición (p. memoria de trabajo) y mejora funcional (p. funcionamiento social), lo que daría lugar a opciones de tratamiento personalizado en función del perfil del endofenotipo.

Métodos En este ensayo de control aleatorizado, se evaluarán los síntomas cognitivos y el funcionamiento de los pacientes con TDM en remisión con déficits cognitivos residuales (n=50) antes y después de un ensayo de 8 semanas con 200 mg de modafinilo o placebo. Los participantes serán reclutados a través del estudio de bienestar CAN-BIND 1 en curso; el Programa de Depresión en el Hospital St. Michael's; la red de atención compartida en St. Michael's Hospital; y referencias de residentes, médicos de familia y otros psiquiatras de St. Michael. A todos los participantes que cumplan con los criterios de inclusión se les pedirá que se inscriban en este estudio y proporcionen su consentimiento informado por escrito.

Los participantes recibirán una dosis estable de un antidepresivo durante al menos 6 meses antes de la inscripción. Se les pedirá que permanezcan con esta dosis estable durante la duración (8 semanas) del ensayo. Se les recetará modafinilo o placebo a una dosis de 100 mg durante la primera semana y luego 200 mg durante 7 semanas. Después de la semana 8, se informará a los participantes en qué grupo estaban y si estaban tomando modafinilo, pueden optar por continuar con modafinilo o suspenderlo.

Los participantes se someterán a un ensayo de tratamiento aleatorio controlado con placebo de 8 semanas de modafinilo 200 mg con un total de 3 visitas de estudio. Los participantes pueden requerir más visitas clínicas según sea necesario. Se realizará una evaluación para confirmar la elegibilidad del estudio. En la visita de selección, todos los participantes proporcionarán datos demográficos (edad, sexo, educación, etnia, ocupación, antecedentes familiares de enfermedad mental), se someterán a una evaluación de diagnóstico estructurada (Mini-Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional), completarán la batería cognitiva de Signos Vitales del SNC y que se le administre la escala de valoración de la depresión de Montgomery-Asberg. En la visita inicial, los participantes iniciarán el ensayo del fármaco del estudio, completarán las escalas calificadas por el médico y de autoinforme, y completarán la batería cognitiva en CNS Vital Signs. Los participantes comenzarán con una dosis de 100 mg al inicio y aumentarán a la dosis de 200 mg en la semana 1 si el medicamento se tolera bien. Los participantes repetirán todas las medidas en las semanas 4 y 8. Los eventos adversos se registrarán en cada visita del estudio. Para los participantes que deseen interrumpir el fármaco del estudio en la semana 8, primero se les reducirá la dosis a 100 mg durante una semana y asistirán a una visita de seguridad adicional en la semana 9 para evaluar los eventos adversos antes de la interrupción total del fármaco del estudio.