受動的な肢の動き: 血管の健康状態を評価し、リハビリテーションをガイドするためのツール

重要性と影響: 動脈内皮機能障害が、加齢に伴う運動制限、フレイル、最終的には心血管疾患 (CVD) を含む下向きのスパイラルに大きく寄与することがますます明らかになりつつあります。 内皮機能不全は、冠動脈心外膜および抵抗血管系、ならびに末梢動脈に現れることが記録されており、そのような機能不全が全身状態であることを示しています。 実際、CVD の大部分が内皮機能障害に関連しているという認識が高まっています。 したがって、動脈老化と CVD の関係をよりよく理解することは、私たちが現在直面している最も重要な臨床的課題の 1 つです。 血管壁の内側を覆う細胞の単層である血管内皮は、動脈機能と健康の両方を維持する上で重要な役割を果たしています。 自己分泌または傍分泌のいずれかの方法で、血管内皮細胞は、動脈構造ならびに血管拡張、血栓溶解、および血管保護機能を調節する多数の生物学的に活性な分子を合成および放出します。 一酸化窒素 (NO) が血管拡張において果たす重要な役割。 正常な内皮機能から内皮機能障害の表現型への移行は、アテローム性動脈硬化症の発症と CVD リスクの増加に寄与します。 具体的には、NO バイオアベイラビリティの低下によって触媒されるこれらの血管の変化は、血管収縮と、凝固促進、増殖促進、炎症促進の内皮状態を引き起こします。 内皮は単に血液と血管壁の間の受動的な界面であるだけでなく、NO 産生の部位でもあるという認識は、血管研究の分野に大きな進歩をもたらしました。 実際、内皮由来の NO は現在、特に筋肉の動脈において最も重要な血管拡張剤の 1 つとして認識されているだけでなく、白血球の接着や移動など、アテローム性動脈硬化症の発症に関連する他の重要な事象を NO が阻害することも明らかです。血小板の接着と凝集、および平滑筋細胞の増殖。 したがって、減衰した NO バイオアベイラビリティは、内皮の広範な機能不全の表現型の証拠であり、したがって、NO を介した血管拡張能の評価は、内皮の完全性と機能に関する重要な洞察を提供します。 CVDのプロセスは人生の早い段階で始まり、老化プロセスによって加速されますが、アテローム性動脈硬化の前兆として認識されている内皮機能障害は、この疾患に関連する構造変化に先行するため、CVD発症の予測因子として使用できます。

独創性: すべてではないにしても、ほとんどの CVD 危険因子は内皮機能不全に関連しており、危険因子の修正は内皮機能の改善につながる可能性があります。 個別化医療への関心が高まる中、内皮機能を個別に評価して医師、患者、およびリハビリチームを導く診断ツールの開発が不可欠です。 しかし、過去 20 年間に、ヒトの内皮機能を評価するためのいくつかの方法論が開発され、これらのアプローチが臨床研究に広く貢献してきましたが、臨床診療に採用されたものはありません。 実際、内皮機能を評価するための単一の方法は、CVD の診断および一次または二次 CVD の予防戦略のガイダンスに関する臨床ガイドラインによって推奨されていません。 現在のメリット レビュー アワードで実施された研究から、内皮機能を評価するための脚の血流 (LBF) アプローチにおける単一受動下肢運動 (sPLM) による新規の増加は、医療提供者のツールから長い間欠けていた臨床的に関連するツールであるように思われます。アーセナル。 ただし、この更新申請で提案されている追加の研究は、特にリハビリテーションに関連するため、この結論を確認するために必要です。 重要なことに、sPLM パラダイムは、いくつかの方法でリハビリテーションを導くことができます。 第一に、特に内皮機能不全は他の多くの危険因子に先行するため、高い診断価値により CVD リスクの早期発見が可能になり、sPLM 検査を使用して患者にリハビリテーションを受けるように勧め、動機づけることができます。 第二に、sPLM アセスメントを使用してリハビリテーションの有効性を判断し、プログラム開発を導くことができます。 リハビリテーションによって血管機能が改善されない場合は、他の転帰への影響を念頭に置いて、この CVD リスク要因に対処するようにプログラムを変更できます。 第三に、sPLM パラダイムは、内皮機能に関する「リアルタイム」フィードバックを提供するために、リハビリテーション プログラム全体でより鋭敏に使用できます。

退役軍人健康管理 (VHA) への貢献: VA の人口統計は、高齢者部門に著しく偏っており、年齢に伴う CVD の負担が大きいことを示しています。 人口全体でさえ、2050 年までに 21% 以上の人々が 60 歳以上になると推定されています。 これらのデータは印象的ですが、退役軍人の人口はこれらの予測をはるかに上回っており、退役軍人の 51% (1,230 万人) がすでに 60 歳を超えています。 加齢が心血管疾患の主要な危険因子であるため、心血管疾患のリスクは生涯にわたって徐々に増加し、心血管疾患による死亡率は過去 50 年間で低下していますが、心血管疾患は依然として米国における罹患率と死亡率の主な原因です。 VA ヘルス ケア システムにおける高齢化がすでに加速していること、および CVD と年齢との間に強い関連性があることから、VA 内の CVD 関連のヘルスケア コストの負担が増大し続けることはほとんど疑いの余地がありません。 したがって、どちらも内皮機能障害に関連する加齢と可動性の制限が、VA RR&D サービスによって強調されている 2 つの優先分野であり、VHA システム全体の医学研究の優先事項であることは驚くべきことではありません。

NOバイオアベイラビリティのテストとしてのカフ閉塞後のフロー媒介血管拡張（FMD）：内皮機能を評価するための新しいsPLMアプローチの開発に先立って、現在のメリットレビュー賞によって主に推進され、おそらく採用される可能性が最も高い方法です通常の臨床使用は、カフ閉塞後の FMD テストであり、通常は上腕動脈で行われます。 1992 年、Celermajer ら。ヒトにおける内皮依存性血管拡張の生体内測定のための非侵襲的アプローチとして、循環閉塞の期間に続く導管動脈径の変化を測定するこの方法を導入しました。 その後の 20 年以上の間に、臨床に基づいた研究における FMD 検査の適用が広まりました。この進歩は、Framingham Heart Study の最近の段階を含む大規模な臨床試験へのこの方法論の採用によって実証されています。 . FMD 検査は、少なくとも部分的には、末梢動脈と冠動脈の血管拡張能力との間の弱い相関関係を明らかにした以前の報告により、特に魅力的であり、FMD が冠動脈内皮の健康の潜在的な代理尺度であることを示唆しています。 さらに、口蹄疫が従来の危険因子を超えて、将来の心血管イベントに関する独立した予測情報を提供することが明確に実証されています。 したがって、口蹄疫検査は、健康と病気における血管機能を決定するための非侵襲的アプローチとして浮上しています。 ただし、主にいくつかの方法論的欠陥と実装に関する重大な課題のために、口蹄疫は臨床ツールとして受け入れられたことはありません。 おそらく、FMD 検査の最も魅力的な側面の 1 つは、血管内皮の NO バイオアベイラビリティーのアッセイを提供するとされていることです。 この内皮由来の血管拡張剤の存在は血管の健康と同義語になっているため、非侵襲的な方法で NO を定量化できる可能性があるため、FMD 検査はリスク評価と患者の予後の両方にとって特に魅力的です。 LNMMA (NG-モノメチル-L-アルギニン) による NO 合成酵素 (NOS) 阻害の橈骨動脈および上腕動脈 FMD を完全に無効にする能力は、FMD が主に NO の放出によって支配されるという最初の証拠を提供しました。 しかし、分野における重要な技術的および方法論的改良に直面して、最近の研究は、FMD応答のNO依存性に関する既存の定説に異議を唱えています。 実際、橈骨動脈に関する最新の 2 つの研究では、NOS ブロッカーである LNMMA の投与後に FMD が最小限 (0 ～ 33%) 減少しただけであることが確認されており、この検査を信頼して提供できるかどうかについてはかなりの不確実性が残されています。 NO バイオアベイラビリティのアッセイ。 実際、私たちのグループは、最新の測定技術と典型的な評価部位 (上腕動脈) を使用して、上腕動脈 FMD テストによって引き起こされる血管拡張の大部分が NO に起因するものではないことを示しました。 実際、L-NMMA の動脈内送達は、FMD のわずかな (33%) 減少のみをもたらしました。 重要なことに、L-NMMAの投与は閉塞後の充血反応も減少させ、それによって上腕動脈の血管拡張に対するせん断刺激を減少させました。 この効果を考慮に入れると、せん断速度に対して正規化された FMD は、コントロールと L-NMMA 条件の間で違いはありませんでした。 さらに、FMD の変化は、動脈径の非常に小さな変化の評価に大きく依存します。 さらに、FMD は最初の 4 週間の運動トレーニングで一過性に増加しますが、動脈のリモデリングにより 8 週目までにトレーニング前の値に戻ります。 この直径の可塑性により、臨床およびリハビリテーション分野での診断評価としての FMD の使用が大幅に制限されます。 最後に、FMD は CVD リスクと相関することが実証されていますが、CVD の診断上の価値はわずかです。 これらの調査結果は、口蹄疫検査結果の解釈、このアプローチの臨床的有用性を取り巻く不確実性の増大に加えて、内皮機能と NO バイオアベイラビリティを評価するための新しい臨床的に関連するツールを開発する必要性を強調しています。

NO バイオアベイラビリティのテストとしての sPLM: もともと、私たちのグループと他のグループは、運動誘発性充血を制御する要因をよりよく理解するための還元主義モデルとして、sPLM に対する末梢および中枢の血行動態応答、およびその以前のバリアントに焦点を当てていました。 活発な運動に伴う代謝の増加を取り除くことで、骨格筋の血流の制御に関連する重要な発見が明らかになりました。 具体的には、健康な人間では、受動的な動きの最初の開始に続いて、LBF が一時的ではあるが確実に増加します。 さまざまな実験的アプローチを通じて、sPLM 応答における求心性フィードバック、筋肉ポンプ、灌流圧、心臓の神経支配/除神経、および年齢の役割を特徴付けました。 ただし、現在のメリット レビュー アワードによって資金提供されているこのメリット レビュー更新申請に最も密接に関係しているのは、老いも若きも被験者の sPLM 誘発血流応答で NO が果たす役割を決定したことです。 安静時、NOS 阻害は肢の血流と血管コンダクタンスを 30 ～ 40% 減少させることが一貫して報告されており、基礎血流の制御における NO の重要な役割を示しています。 活発な運動中、NOS 阻害後の血流の減少は通常、安静時よりも少なく、5 ～ 25% の範囲に収まります。また、運動中の血流を高める上で重要な役割を果たしている可能性があります. 対照的に、末梢代謝反応を引き起こさない sPLM 誘発性充血は、直感的に主に NO 媒介性である可能性が高いです。 実際、若い健康な被験者では、受動的に動かされた脚の動脈内 L-NMMA 注入による NOS の阻害により、NO が sPLM に関連する充血および血管拡張の 65 ～ 80% に寄与することが明らかになりました。 対照的に、高齢者では L-NMMA の影響は最小限でした。 sPLM 応答は、若い被験者と比較して、年配の被験者でも著しく減衰します。 実質的な証拠は、NO バイオアベイラビリティが高齢者では低く、sPLM は高度に NO 媒介性であるため、sPLM 応答の減少と L-NMMA の効果の減少の両方が、そのような NO バイオアベイラビリティの減少と一致していることを裏付けています。 これは、集団間の生理学的差異を追跡するため、内皮機能の適切な評価として sPLM をサポートします。 NO媒介性血管拡張およびその後の充血におけるこの堅牢で容易に測定される減少は、sPLM誘導血流が、CVDリスクの重要な予測因子であるNO媒介性内皮機能を評価するための新しいアプローチとして非常に有望であり、評価するための重要なツールとなり得ることを示唆しています。リハビリ。

sPLM と FMD の直接比較: 非侵襲的であり、冠動脈内皮機能をある程度反映している証拠がある FMD は、臨床研究において血管機能を評価する最も一般的なアプローチであり、20 年以上にわたって存在しています。 ただし、口蹄疫検査は、オペレーターへの重大な依存、性能の難しさ、非常に小さな血管直径の変化 (通常は 0.4 mm 未満) への依存、さまざまなせん断刺激をどのように説明するかについての不確実性、および再現性に関する懸念を示す、やや気まぐれな試みである可能性があります。これらすべてが組み合わさって、口蹄疫がまだ臨床的に採用されていない理由を説明しています。 さらに、本当に重要なことに、CVD の FMD の診断上の価値はわずかであり、一貫性がありません。 比較的最近の記事では、この提案に非常に密接に関連しており、ジャーナル Circulation の「循環器内科の現代的レビュー」セクションに掲載されています。これらの問題の多くは、「内皮機能の評価: 研究から臨床実践まで」というタイトルの記事で議論しています。 興味深いことに、彼らは、日常診療に適した内皮機能を評価するための臨床ツールがまだ確立されていないと結論付けています。 注目すべきは、sPLM がこのレビューで言及されていないことです。現時点では、この新しい方法は真に初期段階にあったためです。

sPLM、老化、および NO: 内皮機能、したがって NO のバイオアベイラビリティは年齢とともに減衰することがよく認識されているため、sPLM が実際に内皮機能の優れた指標である場合、NO の役割は高齢者では減少。 現在のVA Merit Review Awardの資金提供を受けて、内皮機能のsPLM評価を利用してこの仮定を確認しました。 具体的には、若い健康な被験者では、L-NMMA による NOS の阻害により、脚の血流曲線下面積 (AUC) によって評価されるように、sPLM に対する充血反応が 65 ～ 80% 減少したことが記録されています。 対照的に、年配の対象者 (> 70 歳) では、若い対象者と比較して、対照条件 (AUC 24 vs 147 ml) で大幅に減弱した sPLM 誘発性充血と、有意でない NOS 遮断の影響がありました。 NO バイオアベイラビリティの低下と一致しています。 これらの調査結果は、内皮機能が年齢とともに減少することを確認しており、これは NO バイオアベイラビリティの減少によって説明できます。これらは両方とも sPLM の使用によって文書化できます。

加齢に伴う内皮機能障害の有効なスクリーニング検査としての sPLM: 現在の VA メリット レビュー アワードの期間中、健康な老若男女を対象に、sPLM に対する末梢血行動態反応が、認識されている加齢に関連した機能の高感度で特異的な評価を提供することを文書化しました。内皮機能の低下。 若い被験者と比較して、古い被験者の sPLM に対する LBF の応答は著しく減衰していました。 sPLM LBF AUC は、60 ml のカットスコアで、若年者と老人の間の明確な線引きを明らかにしました。 これらのデータは、sPLM に対する末梢血行動態反応が、現在 CVD 危険因子として欠落している加齢関連の内皮機能障害を示すかどうかの個人の分類を容易にする明確で潜在的な診断情報を提供する能力を文書化しています。 さらに、これらの調査結果は、老若男女の集団では、評価が比較的容易な LBF AUC だけが、心拍ごとの血圧の同時評価を必要とするより複雑な下肢血管コンダクタンスの適切な代用であることを明らかにしました。 したがって、sPLM に対する充血反応は、内皮機能、CVD リスク、および身体活動を評価した sPLM によって証明されるように、末梢内皮機能障害の有効なスクリーニング テストの前提条件となる性質を示します。内皮機能障害が CVD リスクと関連しているという重要な証拠があります。 実際、存在する危険因子が多いほど、心外膜 56 と末梢内皮機能の両方が悪化します。 したがって、内皮機能障害は、血管の健康に対するこれらの危険因子の影響を表している可能性があります。 しかし、内皮機能障害は構造変化に先行するため、個人の総心血管リスク負担の「バロメーター」と見なされる可能性があることを認識することも重要です。 したがって、内皮機能の評価を可能にすることを公言する限られた長期データを持つ新しい方法でさえ、CVDリスクと、CVDリスクを変更する可能性のある身体活動の増加などの危険因子の修正との何らかの関係を実証する必要があります. 横断的ではありますが、sPLM に対する血流応答によって評価される内皮機能は、実際、CVD リスクの増加に伴って減衰し、身体活動によって変化するという証拠があります。 具体的には、被験者の各グループ内には変動性があり、それは予想されることであり、個々の評価が非常に重要になりますが、sPLM によって評価されるように、若くて年配の活動的な被験者が、同年齢の座りがちな被験者と比較して優れた内皮機能を示すことは明らかです。 . さらに、これらのデータは、より多くの身体活動が高齢者の内皮機能を改善できる一方で、高齢者は若年者と同じ内皮機能を達成しないことを示唆しており、加齢に伴う機能障害を示しています. 最後に、明らかに健康な被験者の中で、年配の不活発な被験者は、男性であり、不活発で、70 歳以上であるため、内皮機能が最も低下しています。年齢の。 注目すべきは、内皮機能に関して、sPLM によって評価されるように、このグループは心不全患者に最も近く、多数の CVD 危険因子と大幅に減弱した内皮機能の最終的な結果を示しています。 sPLM による血流の増加と CVD リスクとの間のこの明確な関連性は、内皮機能を非侵襲的に評価するためのツールとしての sPLM の開発と最終的な採用が、VA ヘルスケア システムとヘルスケア全般。 ただし、現在、この分野での sPLM の有効性を文書化するための長期的なリハビリテーション前後の sPLM データはありません。

要約すると、現在の Merit Review Award で行われた作業から、内皮機能を評価するための新しい sPLM による LBF 法の増加は、有効で信頼性が高く、臨床的に関連しているように見えます。 さらに、sPLM は、パフォーマンスや分析の容易さなど、多くの点で以前のアプローチを上回り、主に NO 媒介性であり、加齢、明らかな不活動、および疾患に伴う典型的な加齢に伴う内皮機能の低下を特定できます。 sPLM は、医療提供者の武器から長い間欠けていた臨床的に関連するツールかもしれません。 ただし、現在、リハビリテーション分野で sPLM を縦断的に評価し、CVD の sPLM パラダイムの診断的価値を正式に評価する必要があります。

アプローチと実現可能性を裏付ける予備データとともに、2 つの特定の目的が提案されています。

1. 内皮機能の受動的片脚運動 (sPLM) 評価は、加齢に伴う心臓リハビリテーションにどのように対応しますか?

   特定の目的 1A: 高齢者と CVD と診断された患者の両方における sPLM 評価された内皮機能に対する心臓リハビリテーションの影響を決定します。

   アプローチ: 12 週間の心臓リハビリテーション プログラムの前後に、比較的健康な高齢者グループと CVD と診断された患者の両方で行われた内皮機能の sPLM 評価は、内皮機能に対する心臓リハビリテーションの効果を記録します。

   仮説: 内皮機能の sPLM 評価は、比較的健康な高齢者と CVD と診断された患者の両方で、心臓リハビリテーション後に改善されるでしょう。

   特定の目的 1B: 老齢被験者の心臓リハビリテーションの結果として、sPLM で評価された内皮機能の変化の原因となる主要な血管拡張経路を特定します。

   アプローチ：動脈内注入NOシンターゼ（NOS）遮断（NG-モノメチル-L -アルギニン (L-NMMA)) およびプロスタグランジン (PG) 遮断薬 (ケトロラック) および内皮由来過分極因子 (EDHF) 遮断薬 (フルコナゾール) との組み合わせにより、加齢に伴う sPLM 応答におけるこれらの拡張剤の役割が記録され、その後、古い心臓リハビリテーション。

   仮説 1: リハビリテーション前の高齢者の sPLM 応答は、若者よりも NO への依存度が低く、PG および EDHF による血管拡張への依存度が高くなります。

   仮説 2: L-NMMA の影響の回復と sPLM 応答に対する PG と EDHF の複合効果の減少によって証明されるように、高齢者のリハビリテーションは sPLM 誘発性充血における NO の役割を増加させる。若い。

2. 内皮機能の sPLM 評価は、CVD の新規で臨床的に意味のあるリスクマーカーを提供しますか?

具体的な目的: CVD の内皮機能を評価した sPLM の診断的価値を決定します。

アプローチ: 内皮機能の sPLM 評価と従来の尺度 (血圧、体格指数、空腹時血中脂質、およびグルコース) および無症候性血管疾患のマーカー (フラミンガム リスク スコア、冠動脈カルシウム スコア、足関節上腕指数、血流媒介拡張) 、頸動脈内膜の厚さ、および C 反応性タンパク質) は、健康な被験者および CVD 患者における CVD の sPLM の診断値を決定し、この測定の臨床的有用性を実証します。

仮説: 内皮機能の sPLM 評価は、無症候性血管疾患の従来の測定およびマーカーよりも優れた CVD 有病率の高い診断精度を備えています。