Passive Limb Movement: Et verktøy for å vurdere vaskulær helse og veilede rehabilitering

Viktighet og virkning: Det blir stadig tydeligere at arteriell endotel dysfunksjon bidrar betydelig til den aldersrelaterte nedadgående spiralen som inkluderer mobilitetsbegrensning, skrøpelighet og til slutt kardiovaskulær sykdom (CVD). Endotelial dysfunksjon har blitt dokumentert å manifestere seg i koronar epikard og motstandsvaskulatur så vel som de perifere arteriene, noe som indikerer at slik dysfunksjon er en systemisk tilstand. Faktisk er det en økende forståelse for at det store flertallet av CVD faktisk er assosiert med endoteldysfunksjon. Å utvikle en bedre forståelse av forholdet mellom arteriell aldring og CVD er en av de viktigste kliniske utfordringene vi står overfor. Det vaskulære endotelet, et enkelt lag med celler som langs blodkarveggen, spiller en viktig rolle for å opprettholde både arteriell funksjon og helse. På enten en autokrin eller parakrin måte syntetiserer og frigjør vaskulære endotelceller en rekke biologisk aktive molekyler som modulerer arteriell struktur så vel som vasodilatoriske, trombolytiske og vasoprotektive funksjoner. Den viktige rollen som nitrogenoksid (NO) spiller i vasodilatasjon. Overgangen fra normal endotelfunksjon til fenotypen av endoteldysfunksjon bidrar til utvikling av aterosklerose og økt CVD-risiko. Spesifikt fører disse vaskulære forandringene, katalysert av redusert NO-biotilgjengelighet, til vasokonstriksjon og en endoteltilstand som er pro-koagulativ, pro-proliferativ og pro-inflammatorisk. Erkjennelsen av at endotelet ikke bare er et passivt grensesnitt mellom blod og karvegg, men også er stedet for NO-produksjon, har ført til store fremskritt innen vaskulær forskning. Faktisk er endotelavledet NO nå ikke bare anerkjent som en av de viktigste vasodilatatorene, spesielt i muskelpulsårene, men det er også tydelig at NO hemmer andre viktige hendelser assosiert med utviklingen av aterosklerose, som leukocyttadhesjon og migrasjon, blodplateadhesjon og aggregering, og glattmuskelcelleproliferasjon. Således er svekket NO-biotilgjengelighet bevis på en generelt dysfunksjonell endotelfenotype, og derfor gir vurderingen av NO-mediert vasodilatorisk kapasitet betydelig innsikt i integriteten og funksjonen til endotelet. Selv om prosessen med CVD kan begynne tidlig i livet og akselereres av aldringsprosessen, går endoteldysfunksjon, en anerkjent forløper til aterosklerose, foran de strukturelle endringene forbundet med denne sykdommen og kan derfor brukes som en prediktor for CVD-utbrudd.

Originalitet: De fleste, om ikke alle, CVD-risikofaktorer er assosiert med endotelial dysfunksjon, og risikofaktormodifikasjon kan føre til forbedret endotelfunksjon. Med den økende interessen for personlig tilpasset medisin, er utviklingen av diagnostiske verktøy, som tillater individualiserte vurderinger av endotelfunksjonen for å veilede legen, pasienten og det rehabiliterende teamet, avgjørende. Men selv om det i løpet av de siste 20 årene har blitt utviklet flere metoder for å vurdere endotelfunksjon hos mennesker, og disse tilnærmingene har bidratt mye til klinisk forskning, har ingen blitt tatt i bruk i klinisk praksis. Faktisk har ikke en eneste metode for å vurdere endotelfunksjon blitt anbefalt av kliniske retningslinjer for diagnostisering av CVD og veiledning av forebyggingsstrategier for primær eller sekundær CVD. Fra arbeid utført i den nåværende Merit Review Award, ser den nye single passive leg movement (sPLM)-induserte økningen i benblodstrøm (LBF) tilnærmingen for å vurdere endotelfunksjonen ut til å være det klinisk relevante verktøyet som lenge har manglet fra helsepersonell. arsenal. Imidlertid er tilleggsstudiene foreslått i denne fornyelsessøknaden nødvendige for å bekrefte denne konklusjonen, spesielt når det gjelder rehabilitering. Viktigere er at sPLM-paradigmet kan veilede rehabilitering på flere måter. For det første vil den høye diagnostiske verdien gi tidligere påvisning av CVD-risiko, spesielt ettersom endoteldysfunksjon går foran mange av de andre risikofaktorene, og sPLM-testingen kan brukes til å anbefale og motivere pasienter til å gjennomgå rehabilitering. For det andre kan sPLM-vurderingen brukes til å bestemme effektiviteten av rehabilitering for å veilede programutviklingen. Hvis rehabilitering ikke forbedrer vaskulær funksjon, kan programmet modifiseres for å adressere denne CVD-risikofaktoren, med innvirkning på andre utfall i tankene. For det tredje kan sPLM-paradigmet brukes mer akutt gjennom et rehabiliteringsprogram for å gi "sanntids" tilbakemelding om endotelfunksjon, slik at utøvere kan tilpasse programmet for hver pasient, igjen med andre utfall i tankene.

Bidrag til Veterans Health Administration (VHA): VA-demografi avslører en befolkning som er betydelig skjevt mot den eldre sektoren og dermed tungt belastet av aldersassosiert CVD. Selv i befolkningen for øvrig anslås det at innen år 2050 vil over 21 % av befolkningen være over 60 år. Selv om disse dataene er imponerende, er veteranbefolkningen langt foran disse spådommene med 51 % (12,3 millioner) av veteranene som allerede er over 60 år. Ettersom høy alder er den viktigste risikofaktoren for hjerte- og karsykdommer, øker risikoen for hjerte- og karsykdommer gradvis over hele levetiden, og selv om dødsrater som følge av hjerte- og karsykdommer har falt i løpet av de siste 50 årene, er hjerte- og karsykdommer fortsatt den viktigste årsaken til sykelighet og dødelighet i USA. den allerede akselererte eldre demografien i VA Health Care System og den sterke koblingen mellom CVD og alder, er det liten tvil om at byrden av CVD-relaterte helsekostnader innen VA vil fortsette å vokse. Derfor er det ikke overraskende at aldring og mobilitetsbegrensning, som begge er knyttet til endoteldysfunksjon, er to prioriterte områder som vektlegges av VA RR&D Service og er medisinske forskningsprioriteter for VHA-systemet som helhet.

Post-mansjett-okklusjon strømningsmediert vasodilatasjon (FMD) som en test av NO-biotilgjengelighet: Før vår utvikling av den nye sPLM-tilnærmingen for å vurdere endotelfunksjon, hovedsakelig drevet av den nåværende Merit Review Award, kanskje den mest sannsynlige metoden for å bli tatt i bruk for rutinemessig klinisk bruk var FMD-testen etter mansjett-okklusjon, vanligvis utført i arterien brachialis. I 1992, Celermajer et al. introduserte denne metoden for å måle endringene i ledningsarteriediameteren etter en periode med sirkulatorisk okklusjon som en ikke-invasiv tilnærming for in vivo bestemmelse av endotelavhengig vasodilatasjon hos mennesker. I løpet av de mer enn to tiårene som har fulgt, har anvendelsen av MKS-testing i klinisk basert forskning blitt utbredt, en progresjon som eksemplifiseres ved bruk av denne metodikken i store kliniske studier, inkludert nyere faser av Framingham Heart Study . MKS-testen er spesielt tiltalende, i det minste delvis, på grunn av en tidligere rapport som avslører en svak korrelasjon mellom vasodilatatorisk kapasitet i de perifere og koronararteriene, noe som impliserer FMD som et potensielt surrogatmål for koronar endotelhelse. Videre har det blitt tydelig demonstrert at MKS gir uavhengig prediktiv informasjon for fremtidige kardiovaskulære hendelser utover tradisjonelle risikofaktorer. MKS-testing har derfor dukket opp som en ikke-invasiv tilnærming for å bestemme vaskulær funksjon ved helse og sykdom. Men hovedsakelig på grunn av flere metodologiske mangler og betydelige utfordringer med hensyn til implementering, har mul- og klusen aldri blitt omfavnet som et klinisk verktøy. Kanskje en av de mest attraktive aspektene ved MKS-testing er at det har blitt påstått å gi en analyse av vaskulær endotel NO-biotilgjengelighet. Ettersom tilstedeværelsen av denne endotelavledede vasodilatatoren har blitt synonymt med vaskulær helse, gjør utsiktene til å kvantifisere NO på en ikke-invasiv måte MKS-testing spesielt attraktivt for både risikovurdering og pasientprognose. Evnen til NO-syntase (NOS)-hemming med LNMMA (NG-monometyl-L-arginin) til å fullstendig oppheve radial og brachial arterie FMD ga første bevis på at FMD styres primært gjennom frigjøring av NO. Men i møte med betydelige tekniske og metodiske forbedringer i feltet, utfordrer nyere studier det eksisterende dogmet angående den NO-avhengige naturen til MKS-responsen. Faktisk har de to siste studiene i den radiale arterien identifisert bare en minimal (0-33 %) reduksjon i FMD etter administrering av LNMMA, en NOS-blokker, noe som etterlater betydelig usikkerhet om hvorvidt denne testen fortsatt kan stole på å gi en analyse av NO biotilgjengelighet. Faktisk, vår gruppe, ved å bruke oppdaterte måleteknikker og det typiske vurderingsstedet (brachial arterie), demonstrerte at flertallet av vasodilatasjon provosert av brachial arterie FMD-testing ikke kan tilskrives NO. Faktisk resulterte intraarteriell levering av L-NMMA i bare en beskjeden (33 %) reduksjon i FMD. Kritisk nok reduserte administrasjonen av L-NMMA også den hyperemiske responsen etter okklusjon, og reduserte dermed skjærstimulusen for vasodilatasjon av brachial arterie. Når denne effekten ble tatt i betraktning, var FMD normalisert for skjærhastighet ikke forskjellig mellom kontroll- og L-NMMA-forhold. I tillegg er endringer i FMD svært avhengig av å vurdere svært små endringer i arteriediameter. Videre øker MKS forbigående med treningstrening i løpet av de første 4 ukene, men går tilbake til før-treningsverdier innen den 8. uken på grunn av arteriell ombygging. Denne plastisiteten i diameter begrenser i stor grad bruken av MKS som en diagnostisk vurdering på kliniske og rehabiliteringsarenaer. Til slutt, selv om FMD har vist seg å korrelere med CVD-risiko, gir det bare marginal diagnostisk verdi for CVD. Disse funnene bidrar til den økende usikkerheten rundt tolkningen av MKS-testresultater, nytten av denne tilnærmingen klinisk, og understreker behovet for å utvikle et nytt og klinisk relevant verktøy for å vurdere endotelfunksjon og NO-biotilgjengelighet.

sPLM som en test av NO-biotilgjengelighet: Opprinnelig fokuserte gruppen vår og andre på de perifere og sentrale hemodynamiske responsene på sPLM, og dens tidligere varianter, som en reduksjonistisk modell for bedre å forstå faktorene som kontrollerer bevegelsesindusert hyperemi. Ved å fjerne økningen i stoffskiftet forbundet med aktiv trening, ble viktige funn relatert til kontroll av skjelettmuskelblodstrømmen avslørt. Spesielt hos friske mennesker, etter den første utbruddet av passiv bevegelse, er det en forbigående, men likevel robust, økning i LBF. Gjennom ulike eksperimentelle tilnærminger har vi karakterisert rollene som afferent feedback, muskelpumpen, perfusjonstrykket, hjerteinnervering/denervering og alder i sPLM-responsen. Men, mest relevant for denne Merit Review-fornyelsesapplikasjonen, finansiert av den nåværende Merit Review Award, har vi bestemt rollen NO spiller i den sPLM-induserte blodstrømresponsen hos både unge og gamle forsøkspersoner. I hvile har NOS-hemming konsekvent blitt dokumentert å redusere blodstrømmen i lemmer og vaskulær konduktans med 30 til 40 %, noe som indikerer en viktig rolle for NO i å kontrollere basal blodstrøm. Under aktiv trening er reduksjonen i blodstrømmen etter NOS-hemming vanligvis mindre enn ved hvile, og faller i området 5 til 25%. Dette innebærer et redusert bidrag av NO til treningsindusert hyperemi, et eksperimentelt paradigme preget av økt metabolisme, som også sannsynligvis spiller en betydelig rolle i å øke blodstrømmen under trening. Derimot er den sPLM-induserte hyperemien, som ikke fremkaller en perifer metabolsk respons, intuitivt mer sannsynlig å være hovedsakelig NO-mediert. Faktisk, hos unge friske forsøkspersoner avslørte hemmingen av NOS, med en intraarteriell L-NMMA-infusjon i det passivt bevegede benet, at NO bidrar til 65-80 % av hyperemien og vasodilatasjonen assosiert med sPLM. Derimot var det minimal effekt av L-NMMA hos de gamle. sPLM-responsen er også markant dempet hos gamle, sammenlignet med unge, forsøkspersoner. Betydelige bevis støtter at NO-biotilgjengeligheten er lav hos gamle forsøkspersoner, og siden sPLM er sterkt NO-mediert, er både den reduserte sPLM-responsen og den reduserte effekten av L-NMMA i samsvar med en slik redusert NO-biotilgjengelighet. Dette støtter sPLM som en god vurdering av endotelfunksjonen fordi den sporer fysiologiske forskjeller på tvers av populasjoner. Denne robuste og lettmålte reduksjonen i NO-mediert vasodilatasjon og påfølgende hyperemi antyder at sPLM-indusert blodstrøm har betydelig løfte som en ny tilnærming for å vurdere NO-mediert endotelfunksjon, en viktig prediktor for CVD-risiko, og kan være et viktig verktøy for å vurdere rehabilitering.

sPLM og FMD direkte sammenlignet: Siden det er ikke-invasivt og med bevis for å speile koronar endotelfunksjon til en viss grad, er FMD den desidert vanligste tilnærmingen til å vurdere vaskulær funksjon i klinisk forskning og har eksistert i over 20 år. Imidlertid kan MKS-testing være en noe lunefull bestrebelse som viser betydelig operatøravhengighet, problemer med ytelse, avhengighet av svært små kardiameterendringer (vanligvis mindre enn 0,4 mm), usikkerhet om hvordan man skal ta hensyn til varierende skjærstimuli, og bekymringer angående reproduserbarhet, som alle sammen forklarer hvorfor MKS ennå ikke har blitt vedtatt klinisk. Dessuten, og av reell betydning, er den diagnostiske verdien av FMD for CVD bare marginal og inkonsekvent. I en relativt fersk artikkel, svært relevant for dette forslaget, publisert i delen Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine i tidsskriftet Circulation, Flammer et al. diskutere mange av disse problemstillingene i deres artikkel med tittelen "The assessment of endothelial function: from research to clinical practice". Interessant nok konkluderer de med at et klinisk verktøy for å vurdere endotelfunksjon, egnet for daglig praksis, ennå ikke er etablert. Merk at sPLM ikke ble nevnt i denne anmeldelsen for på dette tidspunktet var denne nye metoden virkelig i sin spede begynnelse.

sPLM, aldring og NO: Det er velkjent at endotelfunksjon og derfor NO biotilgjengelighet svekkes med alderen, og derfor, hvis sPLM faktisk er en god indikator på endotelfunksjon, ville det være forventet at rollen til NO ville være redusert i den eldre befolkningen. Finansiert av den nåværende VA Merit Review Award, har vi bekreftet denne antagelsen ved å bruke sPLM-vurderingen av endotelfunksjon. Spesifikt har vi dokumentert at hos unge friske forsøkspersoner reduserte inhiberingen av NOS av L-NMMA den hyperemiske responsen på sPLM, vurdert ved benets blodstrømningsareal under kurven (AUC), med 65-80 %. I kontrast, hos gamle forsøkspersoner (>70 år), sammenlignet med deres unge kolleger, var det en sterkt svekket sPLM-indusert hyperemi i kontrolltilstanden (AUC 24 vs 147 ml) og en ikke-signifikant effekt av NOS-blokkering, som begge samsvarer med en redusert NO-biotilgjengelighet. Disse funnene bekrefter at endotelfunksjonen reduseres med alderen og dette kan forklares med en reduksjon i NO-biotilgjengelighet, som begge kan dokumenteres ved bruk av sPLM.

sPLM som en gyldig screeningtest for aldersrelatert endotelial dysfunksjon: Under den nåværende VA Merit Review Award, i friske unge og gamle forsøkspersoner, dokumenterte vi at den perifere hemodynamiske responsen på sPLM gir en svært sensitiv og spesifikk vurdering av den anerkjente aldersrelaterte fall i endotelfunksjon. Sammenlignet med unge forsøkspersoner var LBF-responsen på sPLM hos de gamle markert svekket. sPLM LBF AUC avslørte en klar avgrensning mellom ung og gammel, med en cut-score på 60 ml. Disse dataene dokumenterer kapasiteten for de perifere hemodynamiske responsene på sPLM til å gi klar og potensielt diagnostisk informasjon for å lette klassifiseringen av et individ som utviser eller ikke aldersrelatert endotelial dysfunksjon, som for tiden mangler som en CVD-risikofaktor. I tillegg avslørte disse funnene at, i unge og gamle populasjoner, er den relativt enkle å vurdere, LBF AUC, alene et passende surrogat for den mer komplekse vaskulære konduktansen som krever samtidig vurdering av slag for slag blodtrykk. Derfor viser den hyperemiske responsen på sPLM de forutsetningsmessige egenskapene til en gyldig screeningtest for perifer endoteldysfunksjon, som dokumentert av en sPLM-vurdert endotelfunksjon, CVD-risiko og fysisk aktivitet: Det er betydelig bevis for at endoteldysfunksjon er assosiert med CVD-risiko. Faktisk, jo flere risikofaktorer som er tilstede, jo verre er både den epicardiale56 og perifere endotelfunksjonen. Endotelial dysfunksjon kan derfor representere effekten av disse risikofaktorene på vaskulær helse. Imidlertid er det igjen viktig å erkjenne at nedsatt endotelfunksjon går foran strukturelle endringer og kan derfor betraktes som "et barometer" for den totale kardiovaskulære risikobelastningen til et individ. Dermed må selv en ny metode med begrensede langtidsdata, som påstår å tillate vurdering av endotelfunksjon, demonstrere noe forhold til CVD-risiko og risikofaktormodifikasjoner, som økt fysisk aktivitet, som kan endre CVD-risiko. Selv om det er tverrsnitt, er det bevis på at endotelfunksjonen vurdert av blodstrømsresponsen på sPLM, faktisk er svekket med økende CVD-risiko og endret av fysisk aktivitet. Spesifikt, selv om det er variasjon innenfor hver gruppe av fag, noe som kan forventes og gjør individuell vurdering så viktig, er det klart at de unge og gamle aktive forsøkspersonene viser overlegen endotelfunksjon sammenlignet med deres alderstilpassede stillesittende motparter, vurdert av sPLM . I tillegg antyder disse dataene at mens større fysisk aktivitet kan forbedre endotelfunksjonen hos eldre, oppnår ikke de eldre den samme endotelfunksjonen som de unge, noe som indikerer aldersrelatert dysfunksjon. Til slutt, av tilsynelatende friske forsøkspersoner, har de gamle inaktive individene den mest svekkede endotelfunksjonen på grunn av at de er mannlige, inaktive og >70 år. av alder. Merk at når det gjelder endotelfunksjon, som vurdert av sPLM, er denne gruppen nærmest pasientene med hjertesvikt, noe som illustrerer den endelige konsekvensen av en rekke CVD-risikofaktorer og sterkt svekket endotelfunksjon. Denne klare koblingen mellom den sPLM-induserte økningen i blodstrøm og CVD-risiko støtter konseptet om at utviklingen og til slutt bruken av sPLM som et verktøy for ikke-invasivt å vurdere endotelfunksjonen kan ha en betydelig innvirkning på både VA Health Care System og helsevesenet generelt. Imidlertid er det for øyeblikket ingen longitudinelle sPLM-data før og etter rehabilitering for å dokumentere effekten av sPLM på denne arenaen.

Oppsummert, fra arbeid utført i den nåværende Merit Review Award, ser den nye sPLM-induserte økningen i LBF-metoden for å vurdere endotelfunksjon ut til å være både gyldig, pålitelig og klinisk relevant. Videre overgår sPLM tidligere tilnærminger i mange henseender, inkludert enkel ytelse og analyse, er hovedsakelig NO-mediert, og kan identifisere den typiske aldersrelaterte nedgangen i endotelfunksjon med økende alder, tilsynelatende inaktivitet og sykdom. sPLM kan være det klinisk relevante verktøyet som lenge har manglet i helsepersonellets arsenal. Imidlertid er det nå nødvendig å vurdere sPLM i lengderetningen på rehabiliteringsarenaen og å formelt vurdere den diagnostiske verdien av sPLM-paradigmet for CVD.

To spesifikke mål er foreslått, med foreløpige data som støtter tilnærmingen og gjennomførbarheten.

1. HVORDAN REAGERER VURDERING AV ENDOTELFUNKSJON PÅ HJERTEREHABILITERING MED ØVRIGE ALDER?

   Spesifikt mål 1A: Bestem virkningen av hjerterehabilitering på sPLM-vurdert endotelfunksjon hos både gamle forsøkspersoner og pasienter diagnostisert med CVD.

   Tilnærming: sPLM-vurderinger av endotelfunksjon utført i både en gruppe relativt friske gamle forsøkspersoner og pasienter diagnostisert med CVD før og etter et 12 ukers hjerterehabiliteringsprogram vil dokumentere effekten av hjerterehabilitering på endotelfunksjonen.

   Hypotese: sPLM-vurderingen av endotelfunksjonen vil forbedres etter hjerterehabilitering hos både relativt friske gamle forsøkspersoner og pasienter diagnostisert med CVD.

   Spesifikt mål 1B: Bestem den dominerende vasodilatasjonsveien som er ansvarlig for endringen i sPLM-vurdert endotelfunksjon som en konsekvens av hjerterehabilitering hos gamle forsøkspersoner.

   Tilnærming: Måling av femoral arterieblodstrøm som respons på sPLM hos unge (ingen rehabilitering) og gamle forsøkspersoner (pre- og post-rehabilitering), med og uten intraarteriell infundert NO-syntase (NOS)-blokkade (NG-monometyl-L) -arginin (L-NMMA)) og i kombinasjon med prostaglandin (PG) blokade (Ketorolac) og endotelavledet hyperpolariserende faktor (EDHF) blokkade (Fluconazole) vil dokumentere rollen til disse dilatatorene i sPLM-responsen med aldring og, etterfølgende, med hjerterehabilitering i de gamle.

   Hypotese 1: Pre-rehabilitering den gamle personens sPLM-respons vil være mindre avhengig av NO og mer avhengig av PG- og EDHF-indusert vasodilatasjon enn de unge.

   Hypoteser 2: Rehabilitering i eldre vil øke rollen til NO i sPLM-indusert hyperemi, som bevist ved gjenoppretting av virkningen av L-NMMA og reduksjon av den kombinerte effekten av PG og EDHF på sPLM-responsen til den av ung.

2. GIR sPLM-VURDERINGEN AV ENDOTELFUNKSJON EN NY, KLINISK MENINGSfull RISIKOMARKØR FOR CVD?

Spesifikt mål: Bestem den diagnostiske verdien av sPLM-vurdert endotelfunksjon for CVD.

Tilnærming: sPLM-vurderingen av endotelfunksjon og klassiske mål (blodtrykk, kroppsmasseindeks, fastende blodlipider og glukose) og markører for subklinisk vaskulær sykdom (Framingham Risk Score, koronararteriekalsiumscore, ankelbrachialindeks, strømningsmediert dilatasjon , carotis intima-tykkelse og C-reaktivt protein) hos friske forsøkspersoner og pasienter med CVD vil bestemme den diagnostiske verdien av sPLM for CVD, noe som viser den kliniske nytten av denne målingen.

Hypotese: sPLM-vurderingen av endotelfunksjon vil ha en høy diagnostisk nøyaktighet for CVD-prevalens som er overlegen klassiske mål og markører for subklinisk vaskulær sykdom.