수동적 사지 운동: 혈관 건강을 평가하고 재활을 안내하는 도구

중요성 및 영향: 동맥 내피 기능 장애가 이동성 제한, 노쇠 및 궁극적으로 심혈관 질환(CVD)을 포함하는 연령 관련 하향 나선에 크게 기여한다는 것이 점점 더 명백해지고 있습니다. 내피 기능 장애는 관상 동맥 외막 및 저항 맥관 구조뿐만 아니라 말초 동맥에서 나타나는 것으로 문서화되었으며, 이는 이러한 기능 장애가 전신 상태임을 나타냅니다. 사실, 대부분의 CVD가 사실상 내피 기능 장애와 관련되어 있다는 인식이 커지고 있습니다. 따라서 동맥 노화와 CVD 사이의 관계를 더 잘 이해하는 것은 현재 우리가 직면한 가장 중요한 임상 과제 중 하나입니다. 혈관벽을 둘러싸고 있는 단일 세포층인 혈관 내피는 동맥 기능과 건강을 유지하는 데 필수적인 역할을 합니다. 자가분비 또는 주변분비 방식으로 혈관 내피 세포는 혈관 확장, 혈전 용해 및 혈관 보호 기능뿐만 아니라 동맥 구조를 조절하는 수많은 생물학적 활성 분자를 합성 및 방출합니다. 산화질소(NO)가 혈관 확장에서 중요한 역할을 합니다. 정상적인 내피 기능에서 내피 기능 장애의 표현형으로의 전환은 죽상동맥경화증의 발병 및 CVD 위험 증가에 기여합니다. 구체적으로, 감소된 NO 생체이용률에 의해 촉매되는 이러한 혈관 변화는 혈관 수축 및 응고 촉진, 증식 촉진 및 염증 촉진인 내피 상태를 유발합니다. 내피가 단순히 혈액과 혈관벽 사이의 수동 인터페이스가 아니라 NO 생성 부위라는 인식은 혈관 연구 분야에서 큰 발전을 가져왔습니다. 실제로, 내피 유래 NO는 현재 특히 근육 동맥에서 가장 중요한 혈관확장제 중 하나로 인식될 뿐만 아니라, NO가 백혈구 부착 및 이동과 같은 죽상동맥경화증의 발달과 관련된 다른 주요 사건을 억제한다는 것이 명백합니다. 혈소판 부착 및 응집, 평활근 세포 증식. 따라서, 감쇠된 NO 생체이용률은 광범위하게 기능 장애가 있는 내피 표현형의 증거이며, 따라서 NO 매개 혈관확장 능력의 평가는 내피의 완전성과 기능에 대한 중요한 통찰력을 제공합니다. CVD의 과정은 생애 초기에 시작될 수 있고 노화 과정에 의해 가속화되지만, 죽상동맥경화증의 전조로 인식되는 내피 기능 장애는 이 질병과 관련된 구조적 변화에 선행하므로 CVD 발병의 예측 인자로 사용될 수 있습니다.

독창성: 전부는 아니지만 대부분의 CVD 위험 요인은 내피 기능 장애와 관련이 있으며 위험 요인 수정은 개선된 내피 기능으로 이어질 수 있습니다. 맞춤형 의학에 대한 관심이 증가함에 따라 의사, 환자 및 재활 팀을 안내하기 위해 내피 기능의 개별화된 평가를 허용하는 진단 도구의 개발이 필수적입니다. 그러나 지난 20년 동안 인간의 내피 기능을 평가하기 위한 몇 가지 방법론이 개발되었고 이러한 접근 방식이 임상 연구에 광범위하게 기여했지만 임상 실습에 채택된 것은 없습니다. 실제로, CVD 진단을 위한 임상 지침 및 1차 또는 2차 CVD에 대한 예방 전략 지침에 의해 내피 기능을 평가하는 단일 방법이 권장되지 않았습니다. 현재 Merit Review Award에서 수행된 작업에서 내피 기능을 평가하기 위한 새로운 단일 수동 다리 운동(sPLM) 유도 다리 혈류 증가(LBF) 접근 방식은 의료 제공자의 오랫동안 누락된 임상 관련 도구인 것으로 보입니다. 병기고. 그러나 특히 재활과 관련하여 이러한 결론을 확인하기 위해서는 이 갱신 신청에서 제안된 추가 연구가 필요합니다. 중요한 것은 sPLM 패러다임이 여러 가지 방법으로 재활을 안내할 수 있다는 것입니다. 첫째, 높은 진단적 가치는 특히 내피 기능 장애가 다른 많은 위험 요인보다 선행하기 때문에 CVD 위험을 조기에 발견할 수 있으며 sPLM 테스트를 사용하여 환자에게 재활을 권장하고 동기를 부여할 수 있습니다. 둘째, sPLM 평가는 프로그램 개발을 안내하기 위해 재활의 효능을 결정하는 데 사용할 수 있습니다. 재활로 혈관 기능이 개선되지 않는 경우 다른 결과에 미치는 영향을 염두에 두고 이 CVD 위험 요소를 해결하도록 프로그램을 수정할 수 있습니다. 셋째, sPLM 패러다임은 내피 기능에 대한 "실시간" 피드백을 제공하기 위해 재활 프로그램 전반에 걸쳐 보다 예리하게 사용될 수 있으므로 의사는 다른 결과를 염두에 두고 각 환자에 대해 프로그램을 개인화할 수 있습니다.

재향군인 보건국(VHA)에 대한 기여: VA 인구통계는 인구가 노년층으로 크게 치우쳐 있어 연령 관련 CVD로 인해 큰 부담을 받고 있음을 보여줍니다. 전체 인구에서도 2050년까지 인구의 21% 이상이 60세 이상이 될 것으로 추정됩니다. 이러한 데이터는 인상적이지만 재향 군인 인구는 이미 60세 이상인 재향 군인의 51%(1,230만 명)로 이러한 예측보다 훨씬 앞서 있습니다. 고령화는 CVD의 주요 위험 요인이므로 CVD의 위험은 수명에 걸쳐 점진적으로 증가하고 CVD로 인한 사망률은 지난 50년 동안 감소했지만 CVD는 여전히 미국에서 이환율과 사망률의 주요 원인입니다. VA 건강 관리 시스템에서 이미 가속화된 고령화 인구 통계와 CVD와 연령 사이의 강한 연관성을 고려할 때 VA 내의 CVD 관련 의료 비용 부담이 계속 증가할 것이라는 데는 의심의 여지가 없습니다. 따라서 내피 기능 장애와 관련된 노화 및 이동성 제한이 VA RR&D 서비스에서 강조하는 두 가지 우선 순위 영역이며 전체 VHA 시스템에 대한 의료 연구 우선 순위라는 것은 놀라운 일이 아닙니다.

NO 생체이용률 테스트로서의 커프 폐색 후 유동 매개 혈관확장(FMD): 내피 기능을 평가하기 위한 새로운 sPLM 접근 방식을 개발하기 전에 주로 현재 Merit Review Award에 힘입어 채택될 가능성이 가장 높은 방법일 것입니다. 일상적인 임상 사용은 일반적으로 상완 동맥에서 수행되는 커프 폐색 후 FMD 테스트였습니다. 1992년 Celermajer et al. 인간의 내피 의존성 혈관 확장의 생체 내 측정을 위한 비침습적 접근법으로서 순환 폐색 기간 후 도관 동맥 직경의 변화를 측정하는 이 방법을 도입했습니다. 그 후 20년 이상 동안 임상 기반 연구에 FMD 테스트를 적용하는 것이 널리 보급되었으며, Framingham Heart Study의 최근 단계를 포함하여 대규모 임상 시험에 이 방법론을 채택하는 과정을 보여줍니다. . FMD 테스트는 적어도 부분적으로는 말초 동맥과 관상 동맥의 혈관 확장 용량 사이의 약한 상관 관계를 밝히고 FMD를 관상 내피 건강의 잠재적인 대리 측정으로 암시하는 이전 보고서로 인해 특히 매력적입니다. 또한 FMD가 전통적인 위험 요소를 넘어 미래의 심혈관 사건에 대한 독립적인 예측 정보를 제공한다는 것이 명확하게 입증되었습니다. 따라서 FMD 테스트는 건강과 질병에서 혈관 기능을 결정하기 위한 비침습적 접근 방식으로 부상했습니다. 그러나 주로 여러 가지 방법론적 결함과 구현 측면에서 중요한 문제로 인해 FMD는 임상 도구로 채택된 적이 없습니다. 아마도 FMD 테스트의 가장 매력적인 측면 중 하나는 그것이 혈관 내피 NO 생체이용률의 분석을 제공하는 것으로 알려져 왔다는 것입니다. 이 내피 유래 혈관확장제의 존재가 혈관 건강과 동의어가 됨에 따라 비침습적 방식으로 NO를 정량화할 수 있다는 전망은 특히 위험 평가와 환자 예후 모두에 대해 FMD 테스트를 매력적으로 만듭니다. LNMMA(NG-모노메틸-L-아르기닌)로 NO 합성효소(NOS)를 억제하여 요골 및 상완 동맥 FMD를 완전히 제거하는 능력은 FMD가 주로 NO 방출을 통해 지배된다는 초기 증거를 제공했습니다. 그러나 이 분야에서 중요한 기술 및 방법론적 개선에 직면하여 최근 연구는 FMD 반응의 NO 의존적 특성에 관한 기존 교리에 도전합니다. 실제로, 요골 동맥에 대한 가장 최근의 두 연구는 NOS 차단제인 LNMMA를 투여한 후 FMD의 최소(0-33%) 감소만을 확인했으며, 이 테스트를 제공하는 데 여전히 의존할 수 있는지에 대해 상당한 불확실성을 남겼습니다. NO 생체 이용률 분석. 실제로, 우리 그룹은 최신 측정 기술과 일반적인 평가 부위(상완 동맥)를 사용하여 상완 동맥 FMD 테스트에 의해 유발된 대부분의 혈관 확장이 NO에 기인하지 않는다는 것을 입증했습니다. 사실, L-NMMA의 동맥 내 전달은 FMD의 약간의(33%) 감소를 가져왔습니다. 비판적으로, L-NMMA 투여는 또한 폐색 후 충혈 반응을 감소시켜 상완 동맥 혈관 확장에 대한 전단 자극을 감소시킵니다. 이 효과를 고려할 때, 전단 속도에 대해 표준화된 FMD는 대조군과 L-NMMA 조건 간에 차이가 없었습니다. 또한 FMD의 변화는 동맥 직경의 매우 작은 변화를 평가하는 데 크게 의존합니다. 또한 FMD는 초기 4주 동안 운동 훈련으로 일시적으로 증가하지만 동맥 리모델링으로 인해 8주차까지 훈련 전 값으로 돌아갑니다. 이러한 직경의 가소성은 FMD를 임상 및 재활 분야에서 진단 평가로 사용하는 것을 크게 제한합니다. 마지막으로 FMD가 CVD 위험과 상관관계가 있는 것으로 입증되었지만 CVD에 대한 한계 진단 가치만 제공합니다. 이러한 결과는 FMD 테스트 결과의 해석을 둘러싼 불확실성 증가, 이 접근법의 임상적 유용성을 추가하고 내피 기능 및 NO 생체이용률을 평가하기 위한 새롭고 임상적으로 관련된 도구를 개발할 필요성을 강조합니다.

NO 생체이용률 테스트로서의 sPLM: 원래 우리 그룹과 다른 사람들은 운동 유발 충혈을 제어하는 ​​요인을 더 잘 이해하기 위한 환원 모델로서 sPLM 및 이전 변형에 대한 말초 및 중추 혈역학 반응에 초점을 맞췄습니다. 활동적인 운동과 관련된 신진대사의 증가를 제거함으로써 골격근 혈류 조절과 관련된 중요한 발견이 밝혀졌습니다. 특히 건강한 사람의 경우 수동적 움직임이 처음 시작된 후 일시적이지만 강력하게 LBF가 증가합니다. 다양한 실험적 접근법을 통해 우리는 sPLM 반응에서 구심성 피드백, 근육 펌프, 관류 압력, 심장 신경 분포/탈신경 및 연령의 역할을 특성화했습니다. 그러나 현재 Merit Review Award에서 자금을 지원하는 이 Merit Review 갱신 신청과 가장 밀접한 관련이 있는 우리는 젊은 대상과 노인 대상 모두에서 sPLM으로 유도된 혈류 반응에서 NO의 역할을 결정했습니다. 안정 시, NOS 억제는 사지 혈류와 혈관 전도도를 30~40% 감소시키는 것으로 일관되게 기록되어 있으며, 이는 기초 혈류 조절에서 NO의 필수적인 역할을 나타냅니다. 활동적인 운동 중에 NOS 억제에 따른 혈류 감소는 일반적으로 안정 시보다 적고 5~25% 범위에 속합니다. 이는 또한 운동 중 혈류를 높이는 데 중요한 역할을 할 가능성이 있습니다. 대조적으로 말초 대사 반응을 일으키지 않는 sPLM 유발 충혈은 직관적으로 주로 NO 매개일 가능성이 더 높습니다. 실제로, 젊은 건강한 피험자에서 수동적으로 움직이는 다리에 동맥 내 L-NMMA 주입과 함께 NOS의 억제는 NO가 sPLM과 관련된 충혈 및 혈관 확장의 65-80%에 기여한다는 것을 밝혔습니다. 대조적으로, 이전에는 L-NMMA의 효과가 미미했습니다. sPLM 반응은 또한 젊은 피험자에 비해 노년층에서 현저하게 감쇠됩니다. 실질적인 증거는 NO 생체이용률이 노인 대상자에서 낮고, sPLM이 고도로 NO-매개되기 때문에 감소된 sPLM 반응 및 L-NMMA의 감소된 효과가 이러한 감소된 NO 생체이용률과 일치한다는 것을 뒷받침합니다. 이것은 인구 전체의 생리적 차이를 추적하기 때문에 sPLM을 내피 기능의 좋은 평가로 지원합니다. NO-매개 혈관확장 및 그에 따른 충혈의 강력하고 쉽게 측정된 감소는 sPLM 유도 혈류가 NO-매개 내피 기능을 평가하는 새로운 접근법으로서 상당한 가능성을 가지고 있음을 시사합니다. 복권.

sPLM과 FMD 직접 비교: 비침습적이고 관상 내피 기능을 어느 정도 미러링하는 증거가 있는 FMD는 임상 연구에서 혈관 기능을 평가하는 가장 일반적인 접근 방식이며 20년 이상 존재해 왔습니다. 그러나 FMD 테스트는 상당한 작업자 의존성, 성능의 어려움, 매우 작은 혈관 직경 변화(일반적으로 0.4mm 미만)에 대한 의존, 다양한 전단 자극을 설명하는 방법에 대한 불확실성 및 재현성에 대한 우려를 나타내는 다소 변덕스러운 노력일 수 있습니다. 이 모든 것이 결합되어 FMD가 아직 임상적으로 채택되지 않은 이유를 설명합니다. 더욱이 CVD에 대한 FMD의 진단적 가치는 미미하고 일관성이 없습니다. 상대적으로 최근의 기사에서, 이 제안과 매우 밀접한 관련이 있으며, Circulation 저널의 심혈관 의학에 대한 현대적 리뷰 섹션에 게재되었습니다. Flammer et al. "내피 기능의 평가: 연구에서 임상 실습까지"라는 제목의 기사에서 이러한 문제 중 많은 부분을 논의합니다. 흥미롭게도 그들은 일상적인 진료에 적합한 내피 기능을 평가하기 위한 임상 도구가 아직 확립되지 않았다고 결론지었습니다. 참고로 sPLM은 이 리뷰에서 언급되지 않았습니다. 당시 이 새로운 방법은 초기 단계였기 때문입니다.

sPLM, 노화 및 NO: 내피 기능 및 따라서 NO 생체이용률은 나이가 들면서 감쇠된다는 것은 잘 알려져 있으므로 sPLM이 실제로 내피 기능의 좋은 지표라면 NO의 역할은 다음과 같을 것으로 예상됩니다. 노인 인구에서 감소했습니다. 현재 VA Merit Review Award에서 자금을 지원하여 내피 기능의 sPLM 평가를 활용하여 이 가정을 확인했습니다. 구체적으로, 우리는 젊은 건강한 피험자에서 L-NMMA에 의한 NOS의 억제가 sPLM에 대한 충혈 반응을 감소시킨다는 것을 문서화했습니다. 이는 곡선 아래 다리 혈류 면적(AUC)으로 평가할 때 65-80%까지 감소했습니다. 대조적으로, 노인 피험자(>70세)의 경우 젊은 피험자에 비해 대조군(AUC 24 vs 147 ml)에서 sPLM 유발 충혈이 크게 약화되었고 NOS 차단 효과는 미미했습니다. 감소된 NO 생체이용률과 일치합니다. 이러한 발견은 내피 기능이 나이가 들면서 감소하고 이는 NO 생체이용률의 감소로 설명될 수 있음을 확인하며, 둘 다 sPLM을 사용하여 문서화할 수 있습니다.

연령 관련 내피 기능 장애에 대한 유효한 스크리닝 테스트로서의 sPLM: 현재 VA Merit Review Award 동안 건강한 남녀노소 피험자에서 우리는 sPLM에 대한 말초 혈역학적 반응이 인식된 연령 관련 내피 기능 저하. 젊은 피험자와 비교하여 노인의 sPLM에 대한 LBF 반응은 현저하게 약화되었습니다. sPLM LBF AUC는 60ml의 컷 점수로 젊은이와 노인 사이의 명확한 구분을 보여주었습니다. 이 데이터는 sPLM에 대한 말초 혈역학적 반응이 명확하고 잠재적으로 진단 정보를 제공하여 현재 CVD 위험 인자로 누락된 연령 관련 내피 기능 장애를 나타내는 개인의 분류를 용이하게 할 수 있는 능력을 문서화합니다. 또한 이러한 결과는 젊은 인구와 노인 인구에서 상대적으로 평가하기 쉬운 LBF AUC 단독으로 박동 혈압을 동시에 평가해야 하는 더 복잡한 다리 혈관 전도도에 대한 적절한 대체물임을 밝혔습니다. 따라서 sPLM에 대한 충혈 반응은 내피 기능, CVD 위험 및 신체 활동을 평가한 sPLM에 의해 입증된 바와 같이 말초 내피 기능 장애에 대한 유효한 스크리닝 테스트의 전제 조건 특성을 나타냅니다. 내피 기능 장애가 CVD 위험과 관련되어 있다는 중요한 증거가 있습니다. 사실, 존재하는 위험 요소가 많을수록 심외막56과 말초 내피 기능이 모두 나빠집니다. 따라서 내피 기능 장애는 이러한 위험 요인이 혈관 건강에 미치는 영향을 나타낼 수 있습니다. 그러나 손상된 내피 기능이 구조적 변화에 선행하므로 개인의 총 심혈관 위험 부담의 "바로미터"로 간주될 수 있음을 인식하는 것이 다시 중요합니다. 따라서, 내피 기능의 평가를 허용한다고 공언하는 제한된 장기 데이터를 가진 새로운 방법조차도 CVD 위험과 CVD 위험을 변경할 수 있는 증가된 신체 활동과 같은 위험 인자 수정과의 일부 관계를 입증해야 합니다. 단면적이지만 sPLM에 대한 혈류 반응에 의해 평가된 내피 기능이 실제로 CVD 위험이 증가함에 따라 약화되고 신체 활동에 의해 변경된다는 증거가 있습니다. 구체적으로, 각 피험자 그룹 내에는 가변성이 있으며, 이는 예상되고 개별 평가를 매우 중요하게 만들지만, sPLM에 의해 평가된 바와 같이 젊은 및 노인 활성 피험자가 연령에 맞는 좌식 피험자에 비해 우수한 내피 기능을 나타내는 것이 분명합니다. . 또한, 이러한 데이터는 더 많은 신체 활동이 노인의 내피 기능을 향상시킬 수 있지만 노인 피험자는 젊은 피험자와 동일한 내피 기능을 달성하지 못하여 연령 관련 기능 장애를 나타냅니다. 마지막으로, 겉보기에 건강한 피험자 중에서 비활성 노인 피험자는 남성이고 비활성이며 >70세이기 때문에 가장 약화된 내피 기능을 가지고 있습니다. 시대의. 주목할 점은 sPLM에 의해 평가된 내피 기능 측면에서 이 그룹은 심부전 환자와 가장 가깝고 수많은 CVD 위험 요인과 크게 감쇠된 내피 기능의 궁극적인 결과를 보여줍니다. sPLM에 의해 유발된 혈류 증가와 CVD 위험 사이의 이 명확한 연결은 내피 기능을 비침습적으로 평가하기 위한 도구로서 sPLM의 개발 및 궁극적 채택이 VA 건강 관리 시스템 및 CVD 모두에 상당한 영향을 미칠 수 있다는 개념을 뒷받침합니다. 일반적으로 건강 관리. 그러나 현재 이 분야에서 sPLM의 효능을 문서화하는 종단적 재활 전후 sPLM 데이터는 없습니다.

요약하면, 현재 Merit Review Award에서 수행된 작업에서 내피 기능을 평가하기 위한 새로운 sPLM 유도 LBF 방법의 증가는 타당하고 신뢰할 수 있으며 임상적으로 관련이 있는 것으로 보입니다. 또한, sPLM은 성능 및 분석의 용이성을 포함하여 여러 측면에서 이전 접근법을 능가하고, 주로 NO 매개이며, 나이, 명백한 비활성 및 질병이 진행됨에 따라 내피 기능의 전형적인 연령 관련 감소를 식별할 수 있습니다. sPLM은 의료 제공자의 무기고에서 오랫동안 누락된 임상 관련 도구일 수 있습니다. 그러나 이제 재활 분야에서 sPLM을 종단적으로 평가하고 CVD에 대한 sPLM 패러다임의 진단적 가치를 공식적으로 평가할 필요가 있습니다.

접근 방식과 타당성을 지원하는 예비 데이터와 함께 두 가지 특정 목표가 제안됩니다.

1. 내피 기능의 수동 단일 다리 운동(sPLM) 평가는 나이가 들면서 심장 재활에 어떻게 반응합니까?

   특정 목표 1A: 노인 피험자와 CVD 진단을 받은 환자 모두에서 sPLM 평가 내피 기능에 대한 심장 재활의 영향을 결정합니다.

   접근법: 12주 심장 재활 프로그램 전후에 비교적 건강한 노인 그룹과 CVD 진단을 받은 환자 그룹 모두에서 수행된 내피 기능의 sPLM 평가는 내피 기능에 대한 심장 재활의 효과를 기록할 것입니다.

   가설: 내피 기능의 sPLM 평가는 비교적 건강한 노인과 CVD 진단을 받은 환자 모두에서 심장 재활 후 개선될 것입니다.

   특정 목표 1B: 노령 피험자에서 심장 재활의 결과로 sPLM 평가 내피 기능의 변화에 ​​책임이 있는 우세한 혈관 확장 경로를 결정합니다.

   접근법: 동맥 내 주입된 NO 합성 효소(NOS) 차단(NG-monomethyl-L -아르기닌(L-NMMA)) 및 프로스타글란딘(PG) 차단제(Ketorolac) 및 내피 유래 과분극 인자(EDHF) 차단제(Fluconazole)와 함께 사용하면 노화에 따른 sPLM 반응에서 이러한 확장기의 역할을 문서화할 수 있습니다. 노인의 심장 재활.

   가설 1: 사전 재활 노령 피험자의 sPLM 반응은 젊은 피험자보다 NO에 덜 의존하고 PG 및 EDHF 유발 혈관 확장에 더 의존할 것입니다.

   가설 2: 노인의 재활은 L-NMMA의 영향 회복과 sPLM 반응에 대한 PG와 EDHF의 결합 효과 감소로 입증된 바와 같이 sPLM 유발 충혈에서 NO의 역할을 증가시킬 것입니다. 어린.

2. 내피 기능의 sPLM 평가는 CVD에 대한 새롭고 임상적으로 의미 있는 위험 지표를 제공합니까?

특정 목표: CVD에 대한 sPLM 평가 내피 기능의 진단적 가치를 결정합니다.

접근법: 내피 기능 및 고전적 측정(혈압, 체질량 지수, 공복 혈중 지질 및 포도당) 및 무증상 혈관 질환의 마커(Framingham 위험 점수, 관상 동맥 칼슘 점수, 발목 팔 지수, 유동 매개 확장)의 sPLM 평가 , 경동맥 내막 두께 및 C-반응성 단백질) 건강한 피험자와 CVD 환자는 CVD에 대한 sPLM의 진단적 가치를 결정할 것이며 이 측정의 임상적 유용성을 입증할 것입니다.

가설: 내피 기능의 sPLM 평가는 무증상 혈관 질환의 고전적 측정 및 마커보다 우수한 CVD 유병률에 대한 높은 진단 정확도를 가질 것입니다.