Passiv lemmerbevægelse: Et værktøj til at vurdere vaskulær sundhed og vejlede rehabilitering

Betydning og virkning: Det bliver mere og mere tydeligt, at arteriel endothelial dysfunktion bidrager væsentligt til den aldersrelaterede nedadgående spiral, der inkluderer mobilitetsbegrænsning, skrøbelighed og i sidste ende kardiovaskulær sygdom (CVD). Endothelial dysfunktion er blevet dokumenteret at manifestere sig i den koronare epicardiale og modstandsvaskulatur såvel som de perifere arterier, hvilket indikerer, at en sådan dysfunktion er en systemisk tilstand. Der er faktisk en voksende forståelse for, at langt størstedelen af ​​hjerte-kar-sygdomme faktisk er forbundet med endoteldysfunktion. At udvikle en bedre forståelse af forholdet mellem arteriel aldring og CVD er således en af ​​de vigtigste kliniske udfordringer, som vi i øjeblikket står over for. Det vaskulære endotel, et enkelt lag af celler, der beklæder blodkarvæggen, spiller en væsentlig rolle i at opretholde både arteriel funktion og sundhed. På enten en autokrin eller parakrin måde syntetiserer og frigiver vaskulære endotelceller adskillige biologisk aktive molekyler, der modulerer arteriel struktur såvel som vasodilatoriske, trombolytiske og vasoprotektive funktioner. Den vigtige rolle, som nitrogenoxid (NO) spiller i vasodilatation. Overgangen fra normal endotelfunktion til fænotypen endothelial dysfunktion bidrager til udviklingen af ​​åreforkalkning og øget CVD-risiko. Specifikt fører disse vaskulære ændringer, katalyseret af formindsket NO-biotilgængelighed, til vasokonstriktion og en endoteltilstand, der er pro-koagulativ, pro-proliferativ og pro-inflammatorisk. Erkendelsen af, at endotelet ikke blot er en passiv grænseflade mellem blod og karvæg, men også er stedet for NO-produktion, har ført til store fremskridt inden for vaskulær forskning. Faktisk er endotelafledt NO nu ikke kun anerkendt som en af ​​de vigtigste vasodilatorer, især i de muskulære arterier, men det er også tydeligt, at NO hæmmer andre nøglebegivenheder forbundet med udviklingen af ​​åreforkalkning, såsom leukocytadhæsion og migration, blodpladeadhæsion og -aggregering og glat muskelcelleproliferation. Svækket NO-biotilgængelighed er således bevis på en generelt dysfunktionel endotelfænotype, og derfor giver vurderingen af ​​NO-medieret vasodilatorisk kapacitet betydelig indsigt i endotelets integritet og funktion. Selvom CVD-processen kan begynde tidligt i livet og accelereres af ældningsprocessen, går endoteldysfunktion, en anerkendt forløber for åreforkalkning, forud for de strukturelle ændringer, der er forbundet med denne sygdom og kan derfor bruges som en forudsigelse for CVD-begyndelse.

Originalitet: De fleste, hvis ikke alle, CVD-risikofaktorer er forbundet med endothelial dysfunktion, og risikofaktormodifikation kan føre til forbedret endotelfunktion. Med den voksende interesse for personlig medicin er udviklingen af ​​diagnostiske værktøjer, der tillader individualiserede vurderinger af endotelfunktionen til at vejlede lægen, patienten og det rehabiliterende team, afgørende. Men selvom der i løbet af de sidste 20 år er blevet udviklet adskillige metoder til at vurdere endotelfunktion hos mennesker, og disse tilgange har bidraget i vid udstrækning til klinisk forskning, er ingen blevet taget i brug i klinisk praksis. Faktisk er ikke en enkelt metode til vurdering af endotelfunktion blevet anbefalet af kliniske retningslinjer for diagnosticering af CVD og vejledning af forebyggelsesstrategier for primær eller sekundær CVD. Ud fra arbejde udført i den nuværende Merit Review Award, synes den nye enkelt passive benbevægelse (sPLM)-induceret stigning i benets blodgennemstrømning (LBF) tilgang til at vurdere endotelfunktion at være det klinisk relevante værktøj, der længe har manglet fra sundhedsplejerskens arsenal. De yderligere undersøgelser, der foreslås i denne fornyelsesansøgning, er imidlertid nødvendige for at bekræfte denne konklusion, især når det drejer sig om rehabilitering. Det er vigtigt, at sPLM-paradigmet kan vejlede rehabilitering på flere måder. For det første ville den høje diagnostiske værdi give tidligere påvisning af CVD-risiko, især da endoteldysfunktion går forud for mange af de andre risikofaktorer, og sPLM-testen kan bruges til at anbefale og motivere patienter til at gennemgå rehabilitering. For det andet kan sPLM-vurderingen bruges til at bestemme effektiviteten af ​​rehabilitering for at vejlede programudviklingen. Hvis rehabilitering ikke forbedrer vaskulær funktion, kan programmet modificeres til at adressere denne CVD-risikofaktor med indvirkningen på andre resultater i tankerne. For det tredje kan sPLM-paradigmet bruges mere akut gennem et rehabiliteringsprogram for at give "real-time" feedback om endotelfunktionen, hvilket giver praktiserende læger mulighed for at tilpasse programmet til hver patient, igen med andre resultater i tankerne.

Bidrag til Veterans Health Administration (VHA): VA-demografi afslører en befolkning, der er væsentligt skæv i forhold til den ældre sektor og dermed tungt belastet af aldersassocieret CVD. Selv i befolkningen som helhed anslås det, at i år 2050 vil over 21 % af befolkningen være over 60 år. Selvom disse data er imponerende, er veteranbefolkningen langt foran disse forudsigelser med 51% (12,3 millioner) af veteraner, der allerede er over 60 år. Da fremskreden alder er den største risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme, øges risikoen for hjerte-kar-sygdomme gradvist gennem hele levetiden, og selvom dødsraten som følge af hjerte-kar-sygdomme er faldet i løbet af de sidste 50 år, er hjerte-kar-sygdomme fortsat den førende årsag til morbiditet og dødelighed i USA. den allerede accelererede aldersdemografi i VA Health Care System og den stærke forbindelse mellem CVD og alder, er der næppe tvivl om, at byrden af ​​CVD-relaterede sundhedsomkostninger i VA vil fortsætte med at vokse. Det er således ikke overraskende, at aldring og mobilitetsbegrænsning, som begge er forbundet med endothelial dysfunktion, er to prioriterede områder, der understreges af VA RR&D Service og er medicinske forskningsprioriteter for VHA-systemet som helhed.

Post-manchet-okklusion flow-medieret vasodilatation (FMD) som en test af NO-biotilgængelighed: Før vores udvikling af den nye sPLM-tilgang til vurdering af endotelfunktion, primært drevet af den nuværende Merit Review Award, måske den mest sandsynlige metode til at blive vedtaget for rutinemæssig klinisk brug var post-cuff-okklusion FMD-testen, typisk udført i brachialisarterien. I 1992, Celermajer et al. introducerede denne metode til at måle ændringerne i ledningsarteriediameteren efter en periode med cirkulatorisk okklusion som en ikke-invasiv tilgang til in vivo bestemmelse af endotelafhængig vasodilatation hos mennesker. I de mere end to årtier, der er fulgt, er anvendelsen af ​​mund- og klovsyge-test i klinisk baseret forskning blevet udbredt, en progression, der er eksemplificeret ved vedtagelsen af ​​denne metodologi til store kliniske forsøg, herunder de seneste faser af Framingham Heart Study . MKS-testen er særligt tiltalende, i det mindste delvist, på grund af en tidligere rapport, der afslørede en svag sammenhæng mellem vasodilatorisk kapacitet i de perifere og kranspulsårer, hvilket implicerer MKS som et potentielt surrogatmål for koronar endotels sundhed. Ydermere er det tydeligt blevet påvist, at MKS giver uafhængig forudsigelig information for fremtidige kardiovaskulære hændelser ud over traditionelle risikofaktorer. MKS-test er således dukket op som en ikke-invasiv tilgang til bestemmelse af vaskulær funktion i sundhed og sygdom. Men overvejende på grund af adskillige metodiske mangler og betydelige udfordringer med hensyn til implementering, er MKS aldrig blevet omfavnet som et klinisk værktøj. Måske er et af de mest attraktive aspekter ved MKS-testning, at det er blevet påstået at give en analyse af vaskulær endothelial NO-biotilgængelighed. Da tilstedeværelsen af ​​denne endotel-afledte vasodilator er blevet synonym med vaskulær sundhed, gør udsigten til at kvantificere NO på en ikke-invasiv måde, MKS-testning særligt tiltalende for både risikovurdering og patientprognose. Evnen af ​​NO-syntase (NOS)-hæmning med LNMMA (NG-monomethyl-L-arginin) til fuldstændig at afskaffe radial og brachial arterie MMD gav indledende bevis for, at MKS primært styres gennem frigivelse af NO. Men i lyset af betydelige tekniske og metodiske forbedringer på området udfordrer nyere undersøgelser det eksisterende dogme vedrørende den NO-afhængige karakter af MKS-responsen. Faktisk har de to seneste undersøgelser i den radiale arterie kun identificeret en minimal (0-33 %) reduktion af mund- og klovsyge efter administration af LNMMA, en NOS-blokker, hvilket efterlader betydelig usikkerhed om, hvorvidt denne test stadig kan stole på at give en analyse af NO biotilgængelighed. Faktisk viste vores gruppe, ved hjælp af opdaterede måleteknikker og det typiske vurderingssted (brachial arterie), at størstedelen af ​​vasodilatation fremkaldt af brachial arterie MMD-test ikke kan tilskrives NO. Faktisk resulterede den intraarterielle levering af L-NMMA i kun en beskeden (33 %) reduktion i MKS. Kritisk set reducerede L-NMMA-administration også den post-okklusion hyperæmiske respons, hvorved forskydningsstimulus for brachial arterie vasodilatation formindskes. Når denne effekt blev taget i betragtning, var MKS normaliseret for forskydningshastighed ikke forskellig mellem kontrol- og L-NMMA-betingelser. Derudover er ændringer i MKS meget afhængige af vurdering af meget små ændringer i arteriediameter. Ydermere øges MKS forbigående med træningstræning i løbet af de første 4 uger, men vender tilbage til værdier før træning inden den 8. uge på grund af arteriel ombygning. Denne plasticitet i diameter begrænser i høj grad brugen af ​​MKS som en diagnostisk vurdering i kliniske og rehabiliteringsarenaer. Endelig, selvom MKS har vist sig at korrelere med CVD-risiko, giver det kun marginal diagnostisk værdi for CVD. Disse resultater tilføjer den voksende usikkerhed omkring fortolkningen af ​​MKS-testresultater, anvendeligheden af ​​denne tilgang klinisk, og understreger behovet for at udvikle et nyt og klinisk relevant værktøj til at vurdere endotelfunktion og NO-biotilgængelighed.

sPLM som en test af NO-biotilgængelighed: Oprindeligt fokuserede vores gruppe og andre på de perifere og centrale hæmodynamiske reaktioner på sPLM og dens tidligere varianter, som en reduktionistisk model for bedre at forstå de faktorer, der kontrollerer bevægelsesinduceret hyperæmi. Ved at fjerne stigningen i stofskiftet forbundet med aktiv træning, blev vigtige fund relateret til kontrol af skeletmuskulaturens blodgennemstrømning afsløret. Specifikt hos raske mennesker, efter den første begyndelse af passiv bevægelse, er der en forbigående, men alligevel robust, stigning i LBF. Gennem forskellige eksperimentelle tilgange har vi karakteriseret rollerne af afferent feedback, muskelpumpen, perfusionstryk, hjerteinnervation/denervering og alder i sPLM-responsen. Men mest relevant for denne Merit Review-fornyelsesansøgning, finansieret af den nuværende Merit Review Award, har vi bestemt, hvilken rolle NO spiller i den sPLM-inducerede blodstrømsrespons hos både unge og gamle forsøgspersoner. I hvile er NOS-hæmning konsekvent blevet dokumenteret at nedsætte blodgennemstrømningen i lemmer og vaskulær konduktans med 30 til 40 %, hvilket indikerer en væsentlig rolle for NO i at kontrollere basal blodgennemstrømning. Under aktiv træning er reduktionen i blodgennemstrømningen efter NOS-hæmning typisk mindre end ved hvile, idet den falder i området fra 5 til 25%. Dette indebærer et reduceret bidrag af NO til træningsinduceret hyperæmi, et eksperimentelt paradigme karakteriseret ved øget stofskifte, hvilket sandsynligvis også spiller en væsentlig rolle i at øge blodgennemstrømningen under træning. I modsætning hertil er den sPLM-inducerede hyperæmi, som ikke fremkalder en perifer metabolisk respons, intuitivt mere tilbøjelig til at være overvejende NO-medieret. Faktisk afslørede inhiberingen af ​​NOS, med en intraarteriel L-NMMA-infusion i det passivt bevægede ben, hos unge raske forsøgspersoner, at NO bidrager til 65-80% af hyperæmien og vasodilatationen forbundet med sPLM. I modsætning hertil var der minimal effekt af L-NMMA i de gamle. sPLM-responsen er også markant svækket hos gamle, sammenlignet med unge, forsøgspersoner. Væsentlige beviser understøtter, at NO-biotilgængeligheden er lav hos gamle forsøgspersoner, og da sPLM er stærkt NO-medieret, er både det formindskede sPLM-respons og den formindskede effekt af L-NMMA i overensstemmelse med en sådan formindsket NO-biotilgængelighed. Dette understøtter sPLM som en god vurdering af endotelfunktionen, fordi den sporer fysiologiske forskelle på tværs af populationer. Denne robuste og let målte reduktion i NO-medieret vasodilatation og efterfølgende hyperæmi tyder på, at sPLM-induceret blodgennemstrømning har betydelig løfte som en ny tilgang til at vurdere NO-medieret endotelfunktion, en vigtig forudsigelse for CVD-risiko, og kunne være et vigtigt værktøj til at vurdere genoptræning.

sPLM og mund- og klovsyge sammenlignes direkte: Da mund- og klovsyge er ikke-invasiv og med bevis for at afspejle koronar endotelfunktion til en vis grad, er mund- og klovsyge langt den mest almindelige tilgang til vurdering af vaskulær funktion i klinisk forskning og har eksisteret i over 20 år. Imidlertid kan MKS-test være en noget lunefuld bestræbelse, der udviser betydelig operatørafhængighed, vanskeligheder med ydeevne, afhængighed af meget små kardiameterændringer (typisk mindre end 0,4 mm), usikkerhed om, hvordan der tages højde for varierende forskydningsstimuli, og bekymringer vedrørende reproducerbarhed, som alle sammen forklarer, hvorfor MKS endnu ikke er blevet godkendt klinisk. Desuden, og af reel betydning, er den diagnostiske værdi af MKS for CVD kun marginal og inkonsekvent. I en relativt nylig artikel, der er meget relevant for dette forslag, offentliggjort i afsnittet Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine i tidsskriftet Circulation, Flammer et al. diskutere mange af disse spørgsmål i deres artikel med titlen "Bedømmelsen af ​​endotelfunktion: fra forskning til klinisk praksis". Interessant nok konkluderer de, at et klinisk værktøj til at vurdere endotelfunktion, egnet til daglig praksis, endnu ikke er blevet etableret. Bemærk at sPLM ikke blev nævnt i denne anmeldelse, for på dette tidspunkt var denne nye metode virkelig i sin vorden.

sPLM, aldring og NO: Det er velkendt, at endotelfunktion og derfor NO biotilgængelighed svækkes med alderen, og derfor, hvis sPLM faktisk er en god indikator for endotelfunktion, ville det forventes, at NO's rolle ville være faldet i den ældre befolkning. Finansieret af den nuværende VA Merit Review Award, har vi bekræftet denne antagelse ved at bruge sPLM-vurderingen af ​​endotelfunktion. Specifikt har vi dokumenteret, at hos unge raske forsøgspersoner reducerede inhiberingen af ​​NOS med L-NMMA det hyperæmiske respons på sPLM, som vurderet ved benets blodgennemstrømningsareal under kurven (AUC), med 65-80 %. I modsætning hertil var der hos gamle forsøgspersoner (>70 år) sammenlignet med deres unge modparter en stærkt svækket sPLM-induceret hyperæmi i kontroltilstanden (AUC 24 vs 147 ml) og en ikke-signifikant effekt af NOS-blokade, som begge er i overensstemmelse med en formindsket NO-biotilgængelighed. Disse fund bekræfter, at endotelfunktionen formindskes med alderen, og dette kan forklares med en reduktion i NO-biotilgængeligheden, som begge kan dokumenteres ved brug af sPLM.

sPLM som en gyldig screeningstest for aldersrelateret endothelial dysfunktion: Under den nuværende VA Merit Review Award, i raske unge og gamle forsøgspersoner, dokumenterede vi, at den perifere hæmodynamiske respons på sPLM giver en meget følsom og specifik vurdering af den anerkendte aldersrelaterede fald i endotelfunktionen. Sammenlignet med unge forsøgspersoner var LBF-responsen på sPLM hos ældre markant svækket. sPLM LBF AUC afslørede en klar afgrænsning mellem unge og gamle med en cut-score på 60 ml. Disse data dokumenterer kapaciteten for de perifere hæmodynamiske reaktioner på sPLM til at give klar og potentielt diagnostisk information for at lette klassificeringen af ​​et individ som udviser eller ej aldersrelateret endotel dysfunktion, som i øjeblikket mangler som en CVD-risikofaktor. Derudover afslørede disse resultater, at i unge og gamle populationer, er den relativt let at vurdere, LBF AUC, alene et passende surrogat for den mere komplekse ben vaskulære konduktans, som kræver samtidig vurdering af slag for slag blodtryk. Derfor udviser den hyperæmiske respons på sPLM de forudsætningsmæssige kvaliteter af en gyldig screeningstest for perifer endothelial dysfunktion, som det fremgår af en sPLM vurderet endotelfunktion, CVD-risiko og fysisk aktivitet: Der er betydelig evidens for, at endotelial dysfunktion er forbundet med CVD-risiko. Faktisk, jo flere risikofaktorer, der er til stede, jo værre er både den epikardie56 og den perifere endotelfunktion. Endotel dysfunktion kan derfor repræsentere effekten af ​​disse risikofaktorer på vaskulær sundhed. Det er dog igen vigtigt at erkende, at svækket endotelfunktion går forud for strukturelle ændringer og derfor kan betragtes som "et barometer" af den samlede kardiovaskulære risikobyrde for et individ. Selv en ny metode med begrænsede langtidsdata, som hævder at tillade vurdering af endotelfunktion, skal således demonstrere en vis relation til CVD-risiko og risikofaktormodifikationer, såsom øget fysisk aktivitet, der kan ændre CVD-risikoen. Selvom det er tværsnit, er der bevis for, at endotelfunktionen vurderet ved blodgennemstrømningsresponsen på sPLM, faktisk er svækket med stigende CVD-risiko og ændret af fysisk aktivitet. Specifikt, selvom der er variabilitet inden for hver gruppe af forsøgspersoner, hvilket ville forventes og gør individuel vurdering så vigtig, er det klart, at de unge og gamle aktive forsøgspersoner udviser overlegen endotelfunktion sammenlignet med deres aldersmatchede stillesiddende modstykker, som vurderet af sPLM . Derudover tyder disse data på, at selvom større fysisk aktivitet kan forbedre endotelfunktionen hos ældre, opnår de ældre forsøgspersoner ikke den samme endotelfunktion som de unge forsøgspersoner, hvilket indikerer aldersrelateret dysfunktion. Endelig, af tilsyneladende raske forsøgspersoner, har de gamle inaktive forsøgspersoner den mest svækkede endotelfunktion på grund af at være mænd, inaktive og >70 år. af alder. Det skal bemærkes, at med hensyn til endotelfunktion, som vurderet af sPLM, er denne gruppe tættest på patienter med hjertesvigt, hvilket illustrerer den ultimative konsekvens af talrige CVD-risikofaktorer og stærkt svækket endotelfunktion. Denne klare sammenhæng mellem den sPLM-inducerede stigning i blodgennemstrømningen og CVD-risikoen understøtter konceptet om, at udviklingen og i sidste ende vedtagelsen af ​​sPLM som et værktøj til ikke-invasiv vurdering af endotelfunktionen kan have en betydelig indvirkning på både VA Health Care System og sundhedsvæsenet generelt. Men i øjeblikket er der ingen longitudinelle sPLM-data før og efter rehabilitering til at dokumentere effektiviteten af ​​sPLM på denne arena.

Sammenfattende, fra arbejde udført i den nuværende Merit Review Award, synes den nye sPLM-inducerede stigning i LBF-metoden til at vurdere endotelfunktion at være både gyldig, pålidelig og klinisk relevant. Ydermere overgår sPLM tidligere tilgange i mange henseender, herunder let ydeevne og analyse, er overvejende NO-medieret og kan identificere det typiske aldersrelaterede fald i endotelfunktion med fremskridt alder, tilsyneladende inaktivitet og sygdom. sPLM kan være det klinisk relevante værktøj, som længe har manglet i sundhedsudbyderens arsenal. Men det er nu nødvendigt at vurdere sPLM i rehabiliteringsarenaen på langs og formelt at vurdere den diagnostiske værdi af sPLM-paradigmet for CVD.

Der foreslås to specifikke mål med foreløbige data, der understøtter tilgangen og gennemførligheden.

1. HVORDAN REAGERER DEN PASSIVE SINGLE LEG MOVEMENT (sPLM) VURDERING AF ENDOTELFUNKTION PÅ HJERTEREHABILITERING MED AT STIGERE ALDER?

   Specifikt mål 1A: Bestem virkningen af ​​hjerterehabilitering på sPLM-vurderet endotelfunktion hos både gamle forsøgspersoner og patienter diagnosticeret med CVD.

   Fremgangsmåde: sPLM-vurderinger af endotelfunktion udført i både en gruppe af relativt raske gamle forsøgspersoner og patienter diagnosticeret med CVD før og efter et 12 ugers hjerterehabiliteringsprogram vil dokumentere effekten af ​​hjerterehabilitering på endotelfunktionen.

   Hypotese: sPLM-vurderingen af ​​endotelfunktionen vil forbedres efter hjerterehabilitering hos både relativt raske gamle forsøgspersoner og patienter diagnosticeret med CVD.

   Specifikt mål 1B: Bestem den dominerende vasodilatoriske vej, der er ansvarlig for ændringen i sPLM-vurderet endotelfunktion som en konsekvens af hjerterehabilitering hos gamle forsøgspersoner.

   Fremgangsmåde: Måling af femoral arterie-blodstrøm som reaktion på sPLM hos unge (ingen rehabilitering) og gamle forsøgspersoner (før- og post-rehabilitering), med og uden intraarterielt infunderet NO-syntase (NOS) blokade (NG-monomethyl-L) -arginin (L-NMMA)) og i kombination med prostaglandin (PG) blokade (Ketorolac) og endotel-afledt hyperpolariserende faktor (EDHF) blokade (Fluconazol) vil dokumentere disse dilatatorers rolle i sPLM-responsen med aldring og efterfølgende, med hjerterehabilitering i den gamle.

   Hypotese 1: Præ-rehabilitering den gamle forsøgspersons sPLM-respons vil være mindre afhængig af NO og mere afhængig af PG- og EDHF-induceret vasodilatation end den unge.

   Hypoteser 2: Rehabilitering hos ældre vil øge NO's rolle i den sPLM-inducerede hyperæmi, som det fremgår af genoprettelse af virkningen af ​​L-NMMA og formindskelse af den kombinerede effekt af PG og EDHF på sPLM-responsen på den af ung.

2. GIVER sPLM-VURDERINGEN AF ENDOTELFUNKTION EN NY, KLINISK BETYDNINGSMÆRKER FOR CVD?

Specifikt mål: Bestem den diagnostiske værdi af sPLM-vurderet endotelfunktion for CVD.

Fremgangsmåde: sPLM-vurderingen af ​​endotelfunktion og klassiske mål (blodtryk, kropsmasseindeks, fastende blodlipider og glukose) og markører for subklinisk vaskulær sygdom (Framingham Risk Score, coronararterie calciumscore, ankel brachial indeks, flow-medieret udvidelse , carotis intima-tykkelse og C-reaktivt protein) hos raske forsøgspersoner og patienter med CVD vil bestemme den diagnostiske værdi af sPLM for CVD, hvilket viser den kliniske anvendelighed af denne måling.

Hypotese: sPLM-vurderingen af ​​endotelfunktionen vil have en høj diagnostisk nøjagtighed for CVD-prævalens, som er overlegen i forhold til klassiske mål og markører for subklinisk vaskulær sygdom.