Passiivinen raajojen liike: työkalu verisuonten terveyden arvioimiseen ja kuntoutuksen ohjaamiseen

Tärkeys ja vaikutus: On yhä ilmeisempää, että valtimoiden endoteelin toimintahäiriöt myötävaikuttavat merkittävästi ikääntymiseen liittyvään alaspäin suuntautuvaan kierteeseen, johon kuuluvat liikkuvuuden rajoitukset, heikkous ja lopulta sydän- ja verisuonitaudit (CVD). Endoteelin toimintahäiriön on dokumentoitu ilmentävän sepelvaltimon epikardiaalisessa ja vastustuskykyisissä verisuonissa sekä ääreisvaltimoissa, mikä osoittaa, että tällainen toimintahäiriö on systeeminen tila. Itse asiassa yhä enemmän arvostetaan sitä, että suurin osa sydän- ja verisuonisairauksista liittyy itse asiassa endoteelin toimintahäiriöön. Näin ollen valtimon ikääntymisen ja sydän- ja verisuonitautien välisen suhteen paremman ymmärtämisen kehittäminen on yksi tärkeimmistä kliinisistä haasteista, joita tällä hetkellä kohtaamme. Verisuonten endoteelillä, verisuonen seinämää vuoraavalla solukerroksella, on olennainen rooli sekä valtimoiden toiminnan että terveyden ylläpitämisessä. Verisuonten endoteelisolut syntetisoivat ja vapauttavat autokriinisesti tai parakriinisesti lukuisia biologisesti aktiivisia molekyylejä, jotka moduloivat valtimon rakennetta sekä verisuonia laajentavia, trombolyyttisiä ja vasoprotektiivisia toimintoja. Typpioksidin (NO) tärkeä rooli vasodilataatiossa. Siirtyminen normaalista endoteelin toiminnasta endoteelin toimintahäiriön fenotyyppiin edistää ateroskleroosin kehittymistä ja kohonnutta sydän- ja verisuonitautiriskiä. Tarkemmin sanottuna nämä verisuonimuutokset, joita katalysoi NO:n vähentynyt biologinen hyötyosuus, johtavat verisuonten supistumiseen ja endoteelin tilaan, joka on koagulaatiota, proliferaatiota ja tulehdusta edistävä. Sen tunnustaminen, että endoteeli ei ole vain passiivinen rajapinta veren ja verisuonen seinämän välillä, vaan se on myös NO-tuotannon paikka, on johtanut suuriin edistysaskeliin verisuonitutkimuksen alalla. Itse asiassa endoteelistä johdettua NO:ta ei nykyään tunnusteta vain yhdeksi tärkeimmistä verisuonia laajentavista aineista, erityisesti lihasvaltimoissa, vaan on myös ilmeistä, että NO estää muita ateroskleroosin kehittymiseen liittyviä keskeisiä tapahtumia, kuten leukosyyttien kiinnittymistä ja migraatiota, verihiutaleiden adheesio ja aggregaatio sekä sileän lihaksen solujen lisääntyminen. Täten NO:n heikentynyt biologinen hyötyosuus on todiste laajalti epätoiminnallisesta endoteelin fenotyypistä, ja siksi NO-välitteisen verisuonia laajentavan kapasiteetin arviointi tarjoaa merkittävän käsityksen endoteelin eheydestä ja toiminnasta. Vaikka sydän- ja verisuonitautiprosessi voi alkaa varhaisessa iässä ja ikääntymisprosessi kiihdyttää sitä, endoteelin toimintahäiriö, joka on tunnustettu ateroskleroosin edeltäjä, edeltää tähän sairauteen liittyviä rakenteellisia muutoksia, joten sitä voidaan käyttää CVD:n alkamisen ennustajana.

Alkuperäisyys: Useimmat, elleivät kaikki, sydän- ja verisuonitautien riskitekijät liittyvät endoteelin toimintahäiriöön, ja riskitekijöiden modifikaatio voi johtaa endoteelin toiminnan paranemiseen. Kun kiinnostus yksilölliseen lääketieteeseen kasvaa, on välttämätöntä kehittää diagnostisia työkaluja, jotka mahdollistavat yksilöllisen endoteelin toiminnan arvioinnin lääkärin, potilaan ja kuntoutusryhmän ohjaamiseksi. Vaikka viimeisten 20 vuoden aikana on kuitenkin kehitetty useita menetelmiä endoteelin toiminnan arvioimiseksi ihmisillä, ja nämä lähestymistavat ovat vaikuttaneet laajasti kliiniseen tutkimukseen, mitään ei ole otettu käyttöön kliinisessä käytännössä. Itse asiassa kliinisissä ohjeissa ei ole suositeltu ainuttakaan menetelmää endoteelin toiminnan arvioimiseksi sydän- ja verisuonitautien diagnosoimiseksi ja primaarisen tai sekundaarisen CVD:n ehkäisystrategioiden ohjeistuksessa. Nykyisen Merit Review Award -palkinnon yhteydessä tehdyn työn perusteella uusi yhden passiivisen jalan liikkeen (sPLM) aiheuttama jalkaverenkierron lisääntyminen (LBF) -lähestymistapa endoteelin toiminnan arvioimiseksi näyttää olevan kliinisesti merkityksellinen työkalu, joka on pitkään puuttunut terveydenhuollon tarjoajan toiminnastaan. arsenaali. Tässä uusimishakemuksessa ehdotetut lisätutkimukset ovat kuitenkin tarpeen tämän päätelmän vahvistamiseksi, erityisesti kun se liittyy kuntoutukseen. Tärkeää on, että sPLM-paradigma voi ohjata kuntoutusta useilla tavoilla. Ensinnäkin korkea diagnostinen arvo mahdollistaisi sydän- ja verisuonitautien riskin havaitsemisen aikaisemmassa vaiheessa, varsinkin kun endoteelin toimintahäiriö edeltää monia muita riskitekijöitä, ja sPLM-testausta voidaan käyttää suosittelemaan ja motivoimaan potilaita kuntoutukseen. Toiseksi sPLM-arvioinnin avulla voidaan määrittää kuntoutuksen tehokkuus ohjelman kehittämisen ohjaamiseksi. Jos kuntoutus ei paranna verisuonten toimintaa, ohjelmaa voidaan muokata vastaamaan tätä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijää, ottaen huomioon sen vaikutus muihin tuloksiin. Kolmanneksi sPLM-paradigmaa voidaan käyttää akuutimmin koko kuntoutusohjelman ajan antamaan "reaaliaikaista" palautetta endoteelin toiminnasta, jolloin lääkärit voivat räätälöidä ohjelman kullekin potilaalle, jälleen muita tuloksia silmällä pitäen.

Panos Veterans Health Administrationiin (VHA): VA-demografiset tiedot paljastavat väestön, joka on merkittävästi vinossa vanhemman sektorin suuntaan ja siten raskaasti ikään liittyvän sydän- ja verisuonitautien rasittama. Koko väestössäkin arvioidaan, että vuoteen 2050 mennessä yli 21 % ihmisistä on yli 60-vuotiaita. Vaikka nämä tiedot ovat vaikuttavia, veteraaniväestö on paljon edellä näitä ennusteita, sillä 51 % (12,3 miljoonaa) veteraaneista on jo yli 60-vuotiaita. Koska iän ikääntyminen on tärkein sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, sydän- ja verisuonitautien riski kasvaa asteittain koko elinkaaren ajan ja vaikka sydän- ja verisuonitautien aiheuttamat kuolleisuusluvut ovat laskeneet viimeisen 50 vuoden aikana, sydän- ja verisuonitauti on edelleen johtava sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy Yhdysvalloissa. VA:n terveydenhuoltojärjestelmän jo kiihtyneen ikääntyvän väestörakenteen ja sydän- ja verisuonitautien sekä iän välisen vahvan yhteyden vuoksi ei ole epäilystäkään siitä, että sydän- ja verisuonisairauksiin liittyvien terveydenhuoltokustannusten taakka VA:n sisällä kasvaa edelleen. Näin ollen ei ole yllättävää, että ikääntyminen ja liikkuvuuden rajoitukset, jotka molemmat liittyvät endoteelin toimintahäiriöön, ovat VA RR&D -palvelun kaksi painopistealuetta ja ovat lääketieteellisen tutkimuksen painopisteitä koko VHA-järjestelmälle.

Mansetin tukkeutumisen jälkeinen virtausvälitteinen vasodilataatio (FMD) NO:n biologisen hyötyosuuden testinä: Ennen kuin kehitimme uuden sPLM-lähestymistavan endoteelin toiminnan arvioimiseksi, jota vauhditti pääasiassa nykyinen Merit Review Award -palkinto, joka on ehkä todennäköisin menetelmä. rutiini kliininen käyttö oli mansetin tukkeutumisen jälkeinen suu- ja sorkkatautitesti, joka suoritettiin tyypillisesti olkavarsivaltimoon. Vuonna 1992 Celermajer et ai. esitteli tämän menetelmän putkivaltimon halkaisijan muutosten mittaamiseksi verenkierron tukosjakson jälkeen ei-invasiivisena lähestymistavana endoteeliriippuvaisen verisuonten laajenemisen määrittämiseen in vivo ihmisillä. Seuraavien yli kahden vuosikymmenen aikana suu- ja sorkkatautitestauksen soveltaminen kliiniseen tutkimukseen on tullut laajalle levinneeksi, mistä on esimerkkinä tämän menetelmän ottaminen käyttöön laajamittaisissa kliinisissä kokeissa, mukaan lukien Framingham Heart Studyn viimeaikaiset vaiheet. . Suu- ja sorkkatautitesti on erityisen houkutteleva, ainakin osittain aiemman raportin vuoksi, joka paljastaa heikon korrelaation perifeeristen ja sepelvaltimoiden verisuonia laajentavan kapasiteetin välillä, mikä viittaa suu- ja sorkkatautiin mahdollisena sepelvaltimon endoteelin terveyden korvikemittarina. Lisäksi on selvästi osoitettu, että suu- ja sorkkatauti tarjoaa riippumatonta ennustetietoa tulevista kardiovaskulaarisista tapahtumista perinteisten riskitekijöiden lisäksi. Suu- ja sorkkataudin testaus on siten noussut ei-invasiiviseksi lähestymistavaksi verisuonten toiminnan määrittämiseksi terveydessä ja sairauksissa. Pääasiassa useiden metodologisten puutteiden ja täytäntöönpanoon liittyvien merkittävien haasteiden vuoksi suu- ja sorkkatautia ei kuitenkaan ole koskaan otettu kliinisenä työkaluna. Ehkä yksi suu- ja sorkkatautitestauksen houkuttelevimmista puolista on se, että sen on väitetty tarjoavan verisuonten endoteelin NO:n biologisen hyötyosuuden määrityksen. Koska tämän endoteelistä johdetun verisuonia laajentavan aineen läsnäolosta on tullut synonyymi verisuoniterveydelle, mahdollisuus NO:n kvantifiointiin ei-invasiivisella tavalla tekee suu- ja sorkkatautitestauksesta erityisen houkuttelevan sekä riskinarvioinnin että potilaan ennusteen kannalta. NO-syntaasin (NOS) inhibition kyky LNMMA:lla (NG-monometyyli-L-arginiini) poistaa kokonaan radiaali- ja olkavarsivaltimon suu- ja sorkkatauti antoi alustavan todisteen siitä, että suu- ja sorkkatautia hallitsee ensisijaisesti NO:n vapautuminen. Kuitenkin, koska alalla on tehty merkittäviä teknisiä ja metodologisia parannuksia, viimeaikaiset tutkimukset kyseenalaistavat olemassa olevan dogman, joka koskee suu- ja sorkkatautivasteen NO-riippuvaisuutta. Itse asiassa kaksi viimeisintä radiaalivaltimon tutkimusta ovat osoittaneet vain vähäisen (0–33 %) suu- ja sorkkataudin vähenemisen NOS-salpaajan LNMMA:n annon jälkeen, mikä jättää huomattavan epävarmuuden siitä, voidaanko tähän testiin vielä luottaa. NO-biologisen hyötyosuuden määritys. Todellakin, ryhmämme osoitti ajantasaisia ​​mittaustekniikoita ja tyypillistä arviointipaikkaa (olkavarsivaltimon) käyttäen, että suurin osa olkapäävaltimon suu- ja sorkkatautitestauksen aiheuttamasta vasodilataatiosta ei johdu NO:sta. Itse asiassa L-NMMA:n valtimonsisäinen annostelu johti vain vaatimattomaan (33 %) suu- ja sorkkataudin vähenemiseen. Kriittisesti L-NMMA:n antaminen vähensi myös tukkeutumisen jälkeistä hyperemiavastetta, mikä vähensi olkapäävaltimon vasodilataatioon kohdistuvaa leikkausärsytystä. Kun tämä vaikutus otettiin huomioon, leikkausnopeudelle normalisoitu suu- ja sorkkatauti ei eronnut kontrolli- ja L-NMMA-olosuhteiden välillä. Lisäksi muutokset suu- ja sorkkataudissa ovat erittäin riippuvaisia ​​valtimon halkaisijan pienten muutosten arvioinnista. Lisäksi suu- ja sorkkatauti lisääntyy tilapäisesti harjoittelun myötä ensimmäisten 4 viikon aikana, mutta palautuu harjoitusta edeltäviin arvoihin 8. viikkoon mennessä valtimoiden uusiutumisesta johtuen. Tämä halkaisijan plastisuus rajoittaa suuresti suu- ja sorkkataudin käyttöä diagnostisena arvioinnissa kliinisillä ja kuntoutusareenoilla. Lopuksi, vaikka suu- ja sorkkataudin on osoitettu korreloivan sydän- ja verisuonitautiriskin kanssa, se tarjoaa vain marginaalisen diagnostisen arvon sydän- ja verisuonisairauksille. Nämä havainnot lisäävät suu- ja sorkkatautitestien tulosten tulkintaan liittyvää kasvavaa epävarmuutta, tämän lähestymistavan käyttökelpoisuutta kliinisesti ja korostavat tarvetta kehittää uusi ja kliinisesti relevantti työkalu endoteelin toiminnan ja NO:n biologisen hyötyosuuden arvioimiseksi.

sPLM NO:n biologisen hyötyosuuden testinä: Alunperin ryhmämme ja muut keskittyivät perifeerisiin ja keskushermostollisiin hemodynaamisiin vasteisiin sPLM:lle ja sen aikaisemmille muunnelmille redukcionistisena mallina ymmärtääkseen paremmin liikkeen aiheuttamaa hyperemiaa sääteleviä tekijöitä. Poistamalla aktiiviseen harjoitteluun liittyvä aineenvaihdunnan lisääntyminen, paljastettiin tärkeitä havaintoja luustolihasten verenkierron säätelystä. Tarkemmin sanottuna terveillä ihmisillä LBF lisääntyy ohimenevästi mutta kuitenkin voimakkaasti passiivisen liikkeen alkamisen jälkeen. Erilaisten kokeellisten lähestymistapojen avulla olemme karakterisoineet afferentin palautteen, lihaspumpun, perfuusiopaineen, sydämen hermotuksen/denervaation ja iän roolit sPLM-vasteessa. Olemme kuitenkin määrittäneet NO:n roolin sPLM:n aiheuttamassa verenvirtausvasteessa sekä nuorilla että vanhoilla koehenkilöillä. Lepotilassa NOS:n eston on johdonmukaisesti dokumentoitu vähentävän raajan verenvirtausta ja verisuonten konduktanssia 30-40 %, mikä osoittaa NO:n olennaisen roolin perusverenvirtauksen säätelyssä. Aktiivisen harjoittelun aikana verenvirtauksen heikkeneminen NOS:n eston jälkeen on tyypillisesti vähemmän kuin levossa, ja se on välillä 5-25%. Tämä tarkoittaa, että NO:n osuus rasituksen aiheuttamassa hyperemiassa, kokeellisessa paradigmassa, jolle on ominaista lisääntynyt aineenvaihdunta, vähenee. jolla on myös todennäköisesti merkittävä rooli verenkierron nostamisessa harjoituksen aikana. Sitä vastoin sPLM:n aiheuttama hyperemia, joka ei aiheuta perifeeristä metabolista vastetta, on intuitiivisesti todennäköisemmin pääasiassa NO-välitteistä. Todellakin, nuorilla terveillä koehenkilöillä NOS:n estäminen valtimonsisäisellä L-NMMA-infuusiolla passiivisesti liikkuvaan jalkaan paljasti, että NO myötävaikuttaa 65-80 %:iin sPLM:ään liittyvästä hyperemiasta ja vasodilataatiosta. Sitä vastoin L-NMMA:lla oli minimaalinen vaikutus vanhassa. sPLM-vaste on myös selvästi heikentynyt vanhoilla koehenkilöillä nuoriin verrattuna. Merkittävät todisteet tukevat sitä, että NO:n biologinen hyötyosuus on alhainen vanhoilla koehenkilöillä, ja koska sPLM on voimakkaasti NO-välitteistä, sekä heikentynyt sPLM-vaste että L-NMMA:n heikentynyt vaikutus ovat yhdenmukaisia ​​tällaisen pienentyneen NO:n biologisen hyötyosuuden kanssa. Tämä tukee sPLM:ää hyvänä arviona endoteelin toiminnasta, koska se seuraa fysiologisia eroja populaatioiden välillä. Tämä NO-välitteisen verisuonten laajenemisen ja sitä seuranneen hyperemian vankka ja helposti mitattava väheneminen viittaa siihen, että sPLM-indusoidulla verenkierrolla on merkittävä lupaus uutena lähestymistavana NO-välitteisen endoteelin toiminnan arvioimiseen, mikä on tärkeä sydän- ja verisuonitautiriskin ennustaja ja voisi olla tärkeä työkalu arvioitaessa. kuntoutus.

sPLM ja suu- ja sorkkatauti verrataan suoraan: Koska suu- ja sorkkatauti on ei-invasiivinen ja jossa on todisteita sepelvaltimon endoteelin toiminnasta jossain määrin, se on ylivoimaisesti yleisin tapa arvioida verisuonten toimintaa kliinisissä tutkimuksissa, ja se on ollut olemassa yli 20 vuotta. Suu- ja sorkkataudin testaus voi kuitenkin olla jokseenkin oikukas yritys, joka osoittaa merkittävää käyttäjäriippuvuutta, suorituskyvyn vaikeuksia, riippuvuutta erittäin pieniin verisuonen halkaisijan muutoksiin (yleensä alle 0,4 mm), epävarmuutta siitä, kuinka vaihtelevat leikkausärsykkeet otetaan huomioon, ja huolia toistettavuudesta, Nämä kaikki yhdessä selittävät, miksi suu- ja sorkkatautia ei ole vielä otettu käyttöön kliinisesti. Lisäksi, ja sillä on todellista merkitystä, suu- ja sorkkataudin diagnostinen arvo sydän- ja verisuonisairauksille on vain marginaalinen ja epäjohdonmukainen. Suhteellisen tuoreessa artikkelissa, joka liittyy erittäin hyvin tähän ehdotukseen ja joka julkaistiin Circulation-lehden Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine -osiossa, Flammer et al. keskustelevat monista näistä kysymyksistä artikkelissaan "Endoteelin toiminnan arviointi: tutkimuksesta kliiniseen käytäntöön". Mielenkiintoista on, että he päättelevät, että kliinistä työkalua endoteelin toiminnan arvioimiseksi, joka soveltuu päivittäiseen käyttöön, ei ole vielä kehitetty. On huomattava, että sPLM:ää ei mainittu tässä katsauksessa, sillä tällä hetkellä tämä uusi menetelmä oli todella lapsenkengissään.

sPLM, ikääntyminen ja NO: On hyvin tiedossa, että endoteelin toiminta ja siten NO:n biologinen hyötyosuus heikkenee iän myötä, ja siksi, jos sPLM todellakin on hyvä endoteelin toiminnan indikaattori, NO:n roolin oletetaan olevan vähentynyt vanhuksilla. Nykyisen VA Merit Review Award -palkinnon rahoittamana olemme vahvistaneet tämän oletuksen käyttämällä endoteelin toiminnan sPLM-arviointia. Erityisesti olemme dokumentoineet, että nuorilla terveillä koehenkilöillä NOS:n esto L-NMMA:lla vähensi hyperemiaa sPLM:lle, mitattuna jalkojen verenvirtauskäyrän alla (AUC) 65-80 %. Sitä vastoin vanhoilla koehenkilöillä (> 70-vuotiaat) verrattuna heidän nuoriin kollegoihinsa oli huomattavasti heikentynyt sPLM:n aiheuttama hyperemia kontrollitilassa (AUC 24 vs 147 ml) ja merkityksetön NOS-salpauksen vaikutus. ovat sopusoinnussa NO:n biosaatavuuden vähenemisen kanssa. Nämä havainnot vahvistavat, että endoteelin toiminta heikkenee iän myötä, ja tämä voidaan selittää NO:n biologisen hyötyosuuden vähenemisellä, jotka molemmat voidaan dokumentoida sPLM:n käytöllä.

sPLM pätevänä seulontatestinä ikään liittyvien endoteelin toimintahäiriöiden varalta: Nykyisen VA Merit Review Award -palkinnon aikana dokumentoimme terveillä nuorilla ja vanhoilla koehenkilöillä, että perifeerinen hemodynaaminen vaste sPLM:lle tarjoaa erittäin herkän ja spesifisen arvion tunnustetusta ikääntymisestä. endoteelin toiminnan heikkeneminen. Verrattuna nuoriin koehenkilöihin LBF-vaste sPLM:ään oli vanhoilla henkilöillä selvästi heikentynyt. sPLM LBF AUC paljasti selkeän rajan nuorten ja vanhojen välillä, leikkauspisteellä 60 ml. Nämä tiedot dokumentoivat sPLM:n perifeeristen hemodynaamisten vasteiden kyvyn tarjota selkeää ja mahdollisesti diagnostista tietoa, joka helpottaa yksilön luokittelua ikään liittyväksi endoteelin toimintahäiriöksi tai ei, joka tällä hetkellä puuttuu sydän- ja verisuonitautien riskitekijänä. Lisäksi nämä havainnot paljastivat, että nuorilla ja vanhoilla populaatioilla suhteellisen helposti arvioitava LBF AUC yksinään on sopiva korvike monimutkaisemmalle jalkojen verisuonten johtamiselle, joka vaatii samanaikaisen lyöntikohtaisen verenpaineen arvioinnin. Siksi hypereminen vaste sPLM:lle on edellytys pätevälle seulontatestille perifeerisen endoteelin toimintahäiriön varalta, mistä on osoituksena sPLM:llä arvioitu endoteelin toiminta, CVD-riski ja fyysinen aktiivisuus: On olemassa merkittävää näyttöä siitä, että endoteelin toimintahäiriö liittyy sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. Itse asiassa, mitä enemmän riskitekijöitä on, sitä huonompi on sekä epikardiaalinen56 että perifeerinen endoteelin toiminta. Endoteelin toimintahäiriö voi siksi edustaa näiden riskitekijöiden vaikutusta verisuonten terveyteen. On kuitenkin jälleen tärkeää tunnustaa, että endoteelin heikentynyt toiminta edeltää rakenteellisia muutoksia, ja siksi sitä voidaan pitää "barometrina" yksilön kardiovaskulaarisen riskin kokonaistaakan osalta. Siten jopa uuden menetelmän, jolla on rajalliset pitkän aikavälin tiedot ja jonka väitetään sallivan endoteelin toiminnan arvioinnin, on osoitettava jokin yhteys sydän- ja verisuonitautiriskiin ja riskitekijöiden muutoksiin, kuten lisääntyneeseen fyysiseen aktiivisuuteen, jotka voivat muuttaa sydän- ja verisuonitautiriskiä. Vaikka poikkileikkaus onkin, on näyttöä siitä, että sPLM:n aiheuttaman verenvirtausvasteen perusteella arvioitu endoteelin toiminta todellakin heikentää sydän- ja verisuonitautiriskin lisääntyessä ja fyysinen aktiivisuus muuttaa sitä. Tarkemmin sanottuna, vaikka kussakin ryhmässä on vaihtelua, mikä olisi odotettavissa ja tekee yksilöllisen arvioinnin niin tärkeäksi, on selvää, että nuorilla ja vanhoilla aktiivisilla koehenkilöillä on parempi endoteelin toiminta verrattuna heidän ikäisiinsä istuviin kollegoihinsa, kuten sPLM arvioi . Lisäksi nämä tiedot viittaavat siihen, että vaikka suurempi fyysinen aktiivisuus voi parantaa endoteelin toimintaa vanhoilla, iäkkäät kohteet eivät saavuta samaa endoteelin toimintaa kuin nuoret, mikä osoittaa ikään liittyvän toimintahäiriön. Lopuksi näennäisesti terveistä koehenkilöistä vanhoilla inaktiivisilla koehenkilöillä on eniten heikentynyt endoteelin toiminta, koska he ovat miehiä, inaktiivisia ja yli 70-vuotiaita. iästä. On huomattava, että sPLM:n arvioiman endoteelin toiminnan kannalta tämä ryhmä on lähimpänä potilaita, joilla on sydämen vajaatoiminta, mikä havainnollistaa lukuisten sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden ja suuresti heikentyneen endoteelin toiminnan lopullista seurausta. Tämä selvä yhteys sPLM:n aiheuttaman verenkierron lisääntymisen ja sydän- ja verisuonitautiriskin välillä tukee käsitystä, että sPLM:n kehittäminen ja lopulta ottaminen käyttöön välineenä endoteelin toiminnan non-invasiivisessa arvioinnissa voisi vaikuttaa merkittävästi sekä VA:n terveydenhuoltojärjestelmään että terveydenhuolto yleensä. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole olemassa pitkittäisiä ennen ja jälkeen kuntoutuksen sPLM-tietoja, jotka osoittaisivat sPLM:n tehokkuuden tällä areenalla.

Yhteenvetona voidaan todeta, että nykyisen Merit Review Award -palkinnon yhteydessä tehdyn työn perusteella uusi sPLM:n aiheuttama LBF-menetelmän lisääminen endoteelin toiminnan arvioimiseksi näyttää olevan sekä pätevä, luotettava että kliinisesti merkityksellinen. Lisäksi sPLM ylittää aiemmat lähestymistavat monissa suhteissa, mukaan lukien suorituskyvyn ja analyysin helppous, se on pääasiassa NO-välitteistä ja voi tunnistaa tyypillisen ikään liittyvän endoteelin toiminnan heikkenemisen iän, näennäisen inaktiivisuuden ja sairauden myötä. sPLM voi olla kliinisesti merkityksellinen työkalu, joka on pitkään puuttunut terveydenhuollon tarjoajan arsenaalista. Nyt on kuitenkin tarpeen arvioida pitkittäissuuntaisesti sPLM kuntoutusareenalla ja arvioida muodollisesti sPLM-paradigman diagnostinen arvo sydän- ja verisuonitaudille.

Ehdotetaan kahta erityistavoitetta, joiden alustavat tiedot tukevat lähestymistapaa ja toteutettavuutta.

1. MITEN ENDOTEELITOIMINNAN PASSIIVINEN YHDEN JALAN LIIKKOJEN (sPLM) ARVIOINTI VASTAA SYDÄMEN KUNNOSTUSTA IÄN KÄYTTÖÄ?

   Erityinen tavoite 1A: Määritä sydämen kuntoutuksen vaikutus sPLM-arvioituun endoteelin toimintaan sekä vanhoilla koehenkilöillä että potilailla, joilla on diagnosoitu sydän- ja verisuonitauti.

   Lähestymistapa: Endoteelitoiminnan sPLM-arvioinnit, jotka suoritettiin sekä ryhmässä suhteellisen terveitä vanhoja koehenkilöitä että potilaita, joilla on diagnosoitu sydän- ja verisuonitauti ennen 12 viikon sydämen kuntoutusohjelmaa ja sen jälkeen, dokumentoivat sydämen kuntoutuksen vaikutuksen endoteelin toimintaan.

   Hypoteesi: Endoteelitoiminnan sPLM-arviointi paranee sydämen kuntoutuksen jälkeen sekä suhteellisen terveillä vanhoilla koehenkilöillä että potilailla, joilla on diagnosoitu sydän- ja verisuonitauti.

   Erityinen tavoite 1B: Määritä vallitseva verisuonia laajentava reitti, joka on vastuussa muutoksesta sPLM:n arvioidussa endoteelitoiminnassa vanhojen koehenkilöiden sydämen kuntoutuksen seurauksena.

   Lähestymistapa: Reisivaltimon verenvirtauksen mittaus vasteena sPLM:lle nuorilla (ei kuntoutusta) ja vanhoilla koehenkilöillä (ennen ja jälkeen kuntoutuksen) sekä valtimonsisäisesti infusoidun NO-syntaasin (NOS) salpauksen (NG-monometyyli-L) kanssa tai ilman -arginiini (L-NMMA)) ja yhdessä prostaglandiinien (PG) salpauksen (Ketorolakki) ja endoteeliperäisen hyperpolarisoivan tekijän (EDHF) salpauksen (flukonatsoli) kanssa dokumentoivat näiden laajentajien roolin sPLM-vasteessa ikääntymisen myötä ja myöhemmin sydämen kuntoutuksen kanssa vanhassa.

   Hypoteesi 1: Ennen kuntoutusta vanhan henkilön sPLM-vaste on vähemmän riippuvainen NO:sta ja enemmän riippuvainen PG- ja EDHF-indusoidusta vasodilataatiosta kuin nuorten.

   Hypoteesi 2: Kuntoutus vanhalla lisää NO:n roolia sPLM:n aiheuttamassa hyperemiassa, mistä on osoituksena L-NMMA:n vaikutuksen palautuminen ja PG:n ja EDHF:n yhteisvaikutuksen väheneminen sPLM-vasteeseen verrattuna. nuori.

2. ANTAAKO ENDOTEELITOIMINNAN SPLM-ARVIOINTI UUDEN, KLIINISET TIEDOT MERKITTÄVÄN RISKIMERKKIIN CVD:lle?

Erityinen tavoite: Määritä sPLM:n arvioidulle endoteelitoiminnalle diagnostinen arvo CVD:lle.

Lähestymistapa: Endoteelin toiminnan sPLM-arviointi ja klassiset mittaukset (verenpaine, painoindeksi, paastoveren lipidit ja glukoosi) ja subkliinisen verisuonisairauden markkerit (Framinghamin riskipisteet, sepelvaltimon kalsiumpistemäärä, nilkan brakiaaliindeksi, virtausvälitteinen laajentuminen , kaulavaltimon intiman paksuus ja C-reaktiivinen proteiini) terveillä koehenkilöillä ja potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti, määrittää sPLM:n diagnostisen arvon sydän- ja verisuonitautia varten, mikä osoittaa tämän mittauksen kliinisen hyödyn.

Hypoteesi: Endoteelitoiminnan sPLM-arvioinnissa on korkea diagnostinen tarkkuus sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyden suhteen, mikä on parempi kuin subkliinisen verisuonisairauden klassiset mittaukset ja markkerit.