Pasivní pohyb končetin: Nástroj pro hodnocení cévního zdraví a průvodce rehabilitací

Význam a dopad: Je stále zřejmější, že arteriální endoteliální dysfunkce významně přispívá k sestupné spirále související s věkem, která zahrnuje omezení mobility, křehkost a nakonec kardiovaskulární onemocnění (CVD). Bylo dokumentováno, že endoteliální dysfunkce se projevuje v koronární epikardiální a rezistentní vaskulatuře, stejně jako v periferních tepnách, což ukazuje, že taková dysfunkce je systémový stav. Ve skutečnosti se stále více uznává, že velká většina KVO je ve skutečnosti spojena s endoteliální dysfunkcí. Rozvoj lepšího porozumění vztahu mezi arteriálním stárnutím a CVD je tedy jednou z nejdůležitějších klinických výzev, kterým v současnosti čelíme. Cévní endotel, jediná vrstva buněk vystýlající stěnu krevních cév, hraje zásadní roli při udržování funkce tepen i zdraví. Buňky vaskulárního endotelu buď autokrinním nebo parakrinním způsobem syntetizují a uvolňují četné biologicky aktivní molekuly, které modulují arteriální strukturu, jakož i vazodilatační, trombolytické a vazoprotektivní funkce. Oxid dusnatý (NO) hraje důležitou roli při vazodilataci. Přechod od normální endoteliální funkce k fenotypu endoteliální dysfunkce přispívá k rozvoji aterosklerózy a zvýšenému riziku KVO. Konkrétně tyto vaskulární změny, katalyzované sníženou biologickou dostupností NO, vedou k vazokonstrikci a endoteliálnímu stavu, který je pro-koagulační, pro-proliferativní a prozánětlivý. Poznání, že endotel není pouze pasivním rozhraním mezi krví a stěnou cév, ale je také místem produkce NO, vedlo k velkému pokroku na poli vaskulárního výzkumu. NO pocházející z endotelu je nyní nejen uznáván jako jeden z nejdůležitějších vazodilatátorů, zejména ve svalových tepnách, ale je také zřejmé, že NO inhibuje další klíčové události spojené s rozvojem aterosklerózy, jako je adheze a migrace leukocytů, adheze a agregace krevních destiček a proliferace buněk hladkého svalstva. Oslabená biologická dostupnost NO je tedy důkazem široce dysfunkčního fenotypu endotelu, a proto hodnocení vazodilatační kapacity zprostředkované NO poskytuje významný pohled na integritu a funkci endotelu. Ačkoli proces KVO může začít brzy v životě a je urychlován procesem stárnutí, endoteliální dysfunkce, uznávaný prekurzor aterosklerózy, předchází strukturálním změnám spojeným s tímto onemocněním, a lze ji tedy použít jako prediktor nástupu KVO.

Originalita: Většina, pokud ne všechny rizikové faktory KVO jsou spojeny s endoteliální dysfunkcí a modifikace rizikových faktorů může vést ke zlepšení endoteliální funkce. S rostoucím zájmem o personalizovanou medicínu je nezbytný vývoj diagnostických nástrojů, které umožňují individualizované hodnocení endoteliálních funkcí, které vedou lékaře, pacienta a rehabilitační tým. Nicméně, ačkoli za posledních 20 let bylo vyvinuto několik metodologií pro hodnocení endoteliální funkce u lidí a tyto přístupy značně přispěly ke klinickému výzkumu, žádná nebyla přijata do klinické praxe. Ve skutečnosti nebyla klinickými doporučeními pro diagnostiku KVO a pokyny pro strategie prevence primárního nebo sekundárního KVO doporučena ani jedna metoda hodnocení endoteliální funkce. Z práce provedené v rámci aktuální ceny Merit Review Award se nový přístup ke zvýšení průtoku krve v nohou (LBF) indukovaný jedním pasivním pohybem nohou (sPLM) k posouzení endoteliální funkce zdá být klinicky relevantním nástrojem, který poskytovatelům zdravotní péče dlouho chyběl. arzenál. K potvrzení tohoto závěru jsou však zapotřebí další studie navržené v této žádosti o obnovu, zejména pokud jde o rehabilitaci. Důležité je, že paradigma sPLM může vést rehabilitaci několika způsoby. Za prvé, vysoká diagnostická hodnota by umožnila včasnější odhalení rizika KVO, zvláště protože endoteliální dysfunkce předchází mnoha dalším rizikovým faktorům, a testování sPLM lze použít k doporučení a motivaci pacientů k rehabilitaci. Za druhé, hodnocení sPLM může být použito k určení účinnosti rehabilitace, aby bylo možné řídit vývoj programu. Pokud rehabilitace nezlepšuje vaskulární funkce, lze program upravit tak, aby se zabýval tímto rizikovým faktorem KVO s ohledem na dopad na další výsledky. Zatřetí, paradigma sPLM může být použito akutněji v celém rehabilitačním programu k poskytování zpětné vazby o endoteliální funkci „v reálném čase“, což lékařům umožňuje personalizovat program pro každého pacienta, opět s ohledem na jiné výsledky.

Příspěvek k Veterans Health Administration (VHA): Demografie VA odhaluje populaci, která je výrazně vychýlena směrem ke staršímu sektoru, a proto je silně zatížena KVO souvisejícími s věkem. I v celkové populaci se odhaduje, že do roku 2050 bude přes 21 % lidí starších 60 let. Ačkoli jsou tato data působivá, populace veteránů je daleko před těmito předpověďmi, přičemž 51 % (12,3 milionu) veteránů je již starších 60 let. Vzhledem k tomu, že pokročilý věk je hlavním rizikovým faktorem pro KVO, riziko KVO se v průběhu života progresivně zvyšuje, a přestože úmrtnost v důsledku KVO za posledních 50 let klesla, KVO zůstává hlavní příčinou morbidity a mortality v USA. Vzhledem k již tak zrychlené demografii stáří v systému zdravotní péče VA a silnému propojení mezi KVO a věkem není pochyb o tom, že zátěž nákladů na zdravotní péči související s KVO v rámci VA bude i nadále růst. Není tedy divu, že stárnutí a omezení pohyblivosti, které jsou obě spojeny s endoteliální dysfunkcí, jsou dvě prioritní oblasti, které VA RR&D Service zdůrazňuje a jsou prioritami lékařského výzkumu pro systém VHA jako celek.

Vasodilatace zprostředkovaná průtokem po manžetě (FMD) jako test biologické dostupnosti NO: Před naším vývojem nového přístupu sPLM k hodnocení endoteliální funkce, poháněného převážně aktuální cenou Merit Review Award, možná nejpravděpodobnější metodou, která bude přijata pro rutinním klinickým použitím byl test FMD po okluzi manžety, typicky prováděný v brachiální tepně. V roce 1992 Celermajer a spol. představili tuto metodu měření změn v průměru tepny konduitu po období cirkulační okluze jako neinvazivní přístup pro in vivo stanovení endotelu závislé vazodilatace u lidí. Za více než dvě desetiletí, která následovala, se aplikace testování slintavky a kulhavky v klinickém výzkumu rozšířila, což je pokrok, jehož příkladem je přijetí této metodologie do rozsáhlých klinických studií, včetně nedávných fází Framingham Heart Study. . Test slintavky a kulhavky je zvláště přitažlivý, alespoň částečně, vzhledem k předchozí zprávě odhalující slabou korelaci mezi vazodilatační kapacitou periferních a koronárních tepen, což naznačuje, že slintavka a kulhavka je potenciálním náhradním měřítkem zdraví koronárního endotelu. Dále bylo jasně prokázáno, že FMD poskytuje nezávislé prediktivní informace pro budoucí kardiovaskulární příhody nad rámec tradičních rizikových faktorů. Testování slintavky a kulhavky se tak ukázalo jako neinvazivní přístup ke stanovení vaskulární funkce ve zdraví a nemoci. Avšak především kvůli několika metodologickým nedostatkům a významným problémům z hlediska implementace nebyla slintavka a kulhavka nikdy přijata jako klinický nástroj. Snad jedním z nejatraktivnějších aspektů testování slintavky a kulhavky je to, že se předpokládá, že poskytuje test biologické dostupnosti vaskulárního endotelu NO. Vzhledem k tomu, že přítomnost tohoto endoteliálně odvozeného vazodilatátoru se stala synonymem pro vaskulární zdraví, vyhlídka na kvantifikaci NO neinvazivním způsobem činí testování slintavky a kulhavky zvláště přitažlivým jak pro hodnocení rizik, tak pro prognózu pacienta. Schopnost inhibice NO syntázy (NOS) pomocí LNMMA (NG-monomethyl-L-arginin) zcela zrušit FMD radiální a brachiální arterie poskytla první důkaz, že FMD je řízena především uvolňováním NO. Tváří v tvář významným technickým a metodologickým vylepšením v této oblasti však nedávné studie zpochybňují existující dogma týkající se povahy reakce slintavky a kulhavky závislé na NO. Dvě nejnovější studie v a. radialis identifikovaly pouze minimální (0–33 %) snížení slintavky a kulhavky po podání LNMMA, blokátoru NOS, což zanechalo značnou nejistotu ohledně toho, zda se lze na tento test ještě spolehnout, že poskytne test biologické dostupnosti NO. Naše skupina s použitím moderních měřicích technik a typického místa hodnocení (brachiální tepna) skutečně prokázala, že většinu vazodilatace vyvolané testováním FMD na brachiální tepně nelze připsat NO. Ve skutečnosti intraarteriální podání L-NMMA vedlo pouze k mírnému (33 %) snížení FMD. Podstatné je, že podávání L-NMMA také snížilo postokluzní hyperemickou odpověď, čímž se zmenšil střihový stimul pro vazodilataci brachiální artérie. Když byl tento účinek vzat v úvahu, FMD normalizovaná pro smykovou rychlost se nelišila mezi kontrolními a L-NMMA podmínkami. Kromě toho jsou změny v FMD vysoce závislé na posouzení velmi malých změn v průměru tepny. Kromě toho se FMD přechodně zvyšuje se zátěžovým tréninkem během prvních 4 týdnů, ale vrací se k hodnotám před tréninkem do 8. týdne kvůli arteriální remodelaci. Tato plasticita v průměru značně omezuje použití FMD jako diagnostického hodnocení v klinických a rehabilitačních arénách. A konečně, ačkoli bylo prokázáno, že FMD koreluje s rizikem KVO, poskytuje pouze okrajovou diagnostickou hodnotu pro KVO. Tato zjištění přispívají k rostoucí nejistotě týkající se interpretace výsledků testu slintavky a kulhavky, užitečnosti tohoto přístupu klinicky a zdůrazňují potřebu vyvinout nový a klinicky relevantní nástroj pro hodnocení endoteliální funkce a biologické dostupnosti NO.

sPLM jako test biologické dostupnosti NO: Původně se naše skupina a další zaměřovali na periferní a centrální hemodynamické odpovědi na sPLM a jeho předchozí varianty jako na redukcionistický model pro lepší pochopení faktorů řídících pohybem vyvolanou hyperémii. Odstraněním nárůstu metabolismu spojeného s aktivním cvičením byly odhaleny důležité poznatky související s kontrolou prokrvení kosterního svalstva. Konkrétně u zdravých lidí po počátečním nástupu pasivního pohybu dochází k přechodnému, ale silnému zvýšení LBF. Prostřednictvím různých experimentálních přístupů jsme charakterizovali roli aferentní zpětné vazby, svalové pumpy, perfuzního tlaku, srdeční inervace/denervace a věku v odpovědi sPLM. Nejvíce se však k této žádosti o obnovu Merit Review, financované aktuální cenou Merit Review Award, nejvíce vztahuje, že jsme určili roli, kterou hraje NO v reakci krevního toku vyvolaného sPLM u mladých i starých subjektů. V klidu bylo konzistentně dokumentováno, že inhibice NOS snižuje průtok krve končetinami a vaskulární vodivost o 30 až 40 %, což ukazuje na zásadní roli NO při kontrole bazálního průtoku krve. Během aktivního cvičení je snížení průtoku krve po inhibici NOS obvykle menší než v klidu a pohybuje se v rozmezí 5 až 25 %. To implikuje snížený příspěvek NO k hyperémii vyvolané cvičením, což je experimentální paradigma charakterizované zvýšeným metabolismem, který také pravděpodobně hraje významnou roli ve zvýšení průtoku krve během cvičení. Naproti tomu hyperémie vyvolaná sPLM, která nevyvolává periferní metabolickou odpověď, je intuitivně pravděpodobněji zprostředkována převážně NO. U mladých zdravých jedinců inhibice NOS intraarteriální infuzí L-NMMA do pasivně pohybované nohy skutečně odhalila, že NO přispívá k 65-80 % hyperémie a vazodilatace spojené se sPLM. Naproti tomu u starých byl minimální účinek L-NMMA. Odezva sPLM je také výrazně oslabena u starých subjektů ve srovnání s mladými. Podstatné důkazy potvrzují, že biologická dostupnost NO je u starých subjektů nízká, a protože sPLM je vysoce zprostředkovaný NO, jak snížená odpověď sPLM, tak snížený účinek L-NMMA jsou v souladu s takto sníženou biologickou dostupností NO. To podporuje sPLM jako dobré hodnocení endoteliální funkce, protože sleduje fyziologické rozdíly mezi populacemi. Toto robustní a snadno měřitelné snížení vazodilatace zprostředkované NO a následné hyperémie naznačuje, že průtok krve indukovaný sPLM je významným příslibem jako nový přístup k hodnocení endoteliální funkce zprostředkované NO, což je důležitý prediktor rizika KVO a mohl by být důležitým nástrojem pro hodnocení rehabilitace.

Přímé srovnání sPLM a FMD: Vzhledem k tomu, že je neinvazivní a do určité míry zrcadlí funkci koronárního endotelu, je FMD zdaleka nejběžnějším přístupem k hodnocení vaskulární funkce v klinickém výzkumu a existuje již více než 20 let. Testování slintavky a kulhavky však může být poněkud vrtošivým pokusem vykazujícím značnou závislost na operátorovi, potíže s výkonem, spoléhání se na velmi malé změny průměru cévy (obvykle méně než 0,4 mm), nejistotu ohledně toho, jak zohlednit různé smykové stimuly, a obavy týkající se reprodukovatelnosti, to vše dohromady vysvětluje, proč slintavka a kulhavka ještě nebyla klinicky přijata. Navíc, a má skutečný význam, diagnostická hodnota FMD pro KVO je pouze okrajová a nekonzistentní. V relativně nedávném článku, který se k tomuto návrhu velmi vztahuje, publikovaném v sekci Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine v časopise Circulation, Flammer et al. diskutují o mnoha z těchto problémů ve svém článku nazvaném „Hodnocení endoteliální funkce: od výzkumu ke klinické praxi“. Je zajímavé, že dospěli k závěru, že klinický nástroj pro hodnocení endoteliální funkce, vhodný pro každodenní praxi, musí být ještě vytvořen. Je třeba poznamenat, že sPLM nebyl v této recenzi zmíněn, protože v této době byla tato nová metoda skutečně v plenkách.

sPLM, stárnutí a NO: Je dobře známo, že funkce endotelu, a tím i biologická dostupnost NO se s věkem oslabuje, a proto, pokud je sPLM skutečně dobrým indikátorem endoteliální funkce, dalo by se předpokládat, že role NO bude se snížil u starší populace. Tento předpoklad jsme potvrdili pomocí sPLM hodnocení endoteliální funkce, financovaného aktuální cenou VA Merit Review Award. Konkrétně jsme zdokumentovali, že u mladých zdravých jedinců inhibice NOS pomocí L-NMMA snížila hyperemickou odpověď na sPLM, jak bylo hodnoceno plochou pro průtok krve nohou pod křivkou (AUC), o 65-80 %. Naproti tomu u starých subjektů (>70 let) ve srovnání s jejich mladými protějšky došlo v kontrolním stavu k výrazně oslabené hyperémii vyvolané sPLM (AUC 24 vs 147 ml) a nesignifikantnímu účinku blokády NOS. jsou konzistentní se sníženou biologickou dostupností NO. Tato zjištění potvrzují, že endoteliální funkce se s věkem snižuje, což lze vysvětlit snížením biologické dostupnosti NO, přičemž obojí lze dokumentovat použitím sPLM.

sPLM jako validní screeningový test endoteliální dysfunkce související s věkem: Během aktuálního ocenění VA Merit Review Award jsme u zdravých mladých a starých subjektů zdokumentovali, že periferní hemodynamická odpověď na sPLM poskytuje vysoce citlivé a specifické hodnocení uznávané věkem související pokles endoteliální funkce. Ve srovnání s mladými subjekty byla odpověď LBF na sPLM u starých výrazně oslabena. sPLM LBF AUC odhalilo jasné vymezení mezi mladými a starými, s cut-score 60 ml. Tato data dokumentují schopnost periferních hemodynamických odpovědí na sPLM poskytnout jasné a potenciálně diagnostické informace pro usnadnění klasifikace jedince jako vykazujícího nebo nevykazujícího endoteliální dysfunkci související s věkem, která v současnosti chybí jako rizikový faktor KVO. Kromě toho tato zjištění odhalila, že v mladé a staré populaci je relativně snadno stanovitelná, LBF AUC, samotná, vhodnou náhradou za složitější vaskulární vodivost nohou, která vyžaduje současné hodnocení tepu krevním tlakem. Hyperemická odpověď na sPLM tedy vykazuje předpoklady platného screeningového testu periferní endoteliální dysfunkce, jak dokládá endoteliální funkce hodnocená sPLM, riziko KVO a fyzická aktivita: Existují významné důkazy, že endoteliální dysfunkce je spojena s rizikem KVO. Ve skutečnosti čím více rizikových faktorů je přítomno, tím horší je jak epikardiální56, tak periferní endoteliální funkce. Endoteliální dysfunkce proto může představovat vliv těchto rizikových faktorů na zdraví cév. Je však opět důležité si uvědomit, že narušená funkce endotelu předchází strukturálním změnám, a lze ji tedy považovat za „barometr“ celkové zátěže kardiovaskulárního rizika jedince. Tedy i nová metoda s omezenými dlouhodobými údaji, která tvrdí, že umožňuje hodnocení endoteliální funkce, musí prokázat určitý vztah k riziku KVO a modifikacím rizikových faktorů, jako je zvýšená fyzická aktivita, které mohou změnit riziko KVO. Ačkoli jde o průřez, existují důkazy, že endoteliální funkce hodnocená reakcí krevního toku na sPLM je skutečně oslabena se zvyšujícím se rizikem KVO a změněna fyzickou aktivitou. Konkrétně, ačkoli existuje variabilita v rámci každé skupiny subjektů, což by se dalo očekávat a proto je individuální posouzení tak důležité, je jasné, že mladí a staří aktivní subjekty vykazují lepší endoteliální funkci ve srovnání s jejich věkově odpovídajícími sedavými protějšky, jak bylo hodnoceno pomocí sPLM . Navíc tato data naznačují, že zatímco větší fyzická aktivita může zlepšit endoteliální funkci u starých jedinců, starší jedinci nedosahují stejné endoteliální funkce jako mladí jedinci, což ukazuje na věkem podmíněnou dysfunkci. Konečně, ze zdánlivě zdravých jedinců mají staří neaktivní jedinci nejvíce oslabenou endoteliální funkci, protože jsou muži, jsou neaktivní a mají >70 let. věku. Je třeba poznamenat, že pokud jde o funkci endotelu, jak byla hodnocena pomocí sPLM, tato skupina je nejblíže pacientům se srdečním selháním, což ilustruje konečný důsledek řady rizikových faktorů KVO a značně oslabené funkce endotelu. Tato jasná souvislost mezi zvýšením průtoku krve vyvolaným sPLM a rizikem KVO podporuje koncepci, že vývoj a nakonec přijetí sPLM jako nástroje k neinvazivnímu hodnocení endoteliální funkce by mohlo mít významný dopad jak na systém zdravotní péče VA, tak na zdravotní péče obecně. V současnosti však neexistují žádná longitudinální data sPLM před a po rehabilitaci, která by dokumentovala účinnost sPLM v této aréně.

Stručně řečeno, z práce provedené v rámci aktuální ceny Merit Review Award se zdá, že nová metoda sPLM-indukovaného zvýšení LBF pro hodnocení endoteliální funkce je platná, spolehlivá a klinicky relevantní. Kromě toho sPLM v mnoha ohledech předčí předchozí přístupy, včetně snadnosti provedení a analýzy, je převážně zprostředkovaný NO a dokáže identifikovat typický pokles endoteliální funkce související s věkem s postupujícím věkem, zjevnou nečinností a onemocněním. sPLM může být klinicky relevantním nástrojem, který dlouho chyběl v arzenálu poskytovatelů zdravotní péče. Nyní je však nutné longitudinálně posoudit sPLM v rehabilitační aréně a formálně posoudit diagnostickou hodnotu paradigmatu sPLM pro KVO.

Jsou navrženy dva specifické cíle s předběžnými údaji podporujícími přístup a proveditelnost.

1. JAK POSOUZENÍ FUNKCE ENDOTELU PASIVNÍ POHYB JEDNOU NOHOU (sPLM) S POSTUPUJÍCÍM VĚKEM REAGUJE NA REHABILITACI SRDCE?

   Specifický cíl 1A: Zjistit dopad srdeční rehabilitace na endoteliální funkci hodnocenou sPLM jak u starých subjektů, tak u pacientů s diagnostikovaným KVO.

   Přístup: Hodnocení endoteliální funkce pomocí sPLM provedené jak u skupiny relativně zdravých starých subjektů, tak u pacientů s diagnózou KVO před a po 12týdenním programu srdeční rehabilitace dokumentuje účinek srdeční rehabilitace na endoteliální funkci.

   Hypotéza: Hodnocení endoteliální funkce sPLM zlepší následnou srdeční rehabilitaci jak u relativně zdravých starých jedinců, tak u pacientů s diagnostikovaným KVO.

   Specifický cíl 1B: Určit převládající vazodilatační dráhu odpovědnou za změnu endoteliální funkce hodnocené sPLM jako důsledek srdeční rehabilitace u starých jedinců.

   Přístup: Měření průtoku krve femorální arterií v reakci na sPLM u mladých (bez rehabilitace) a starých subjektů (před a po rehabilitaci), s blokádou intraarteriální infuze NO syntázy (NOS) a bez ní (NG-monomethyl-L) -arginin (L-NMMA)) a v kombinaci s blokádou prostaglandinu (PG) (Ketorolac) a blokádou hyperpolarizačního faktoru odvozeného od endotelu (EDHF) (Fluconazol) dokumentují roli těchto dilatátorů v odpovědi sPLM se stárnutím a následně se srdeční rehabilitací u starých.

   Hypotéza 1: Předrehabilitace Odpověď sPLM u starého subjektu bude méně závislá na NO a více na vazodilataci vyvolané PG a EDHF než u mladých.

   Hypotéza 2: Rehabilitace u starých lidí zvýší roli NO v hyperémii vyvolané sPLM, o čemž svědčí obnovení vlivu L-NMMA a snížení kombinovaného účinku PG a EDHF na reakci sPLM na reakci sPLM. Mladá.

2. POSKYTUJE POSOUZENÍ ENDOTELIÁLNÍ FUNKCE sPLM NOVÝ, KLINICKY VÝZNAMNÝ MARKER RIZIKA KVO?

Specifický cíl: Stanovit diagnostickou hodnotu endoteliální funkce hodnocené sPLM pro CVD.

Přístup: SPLM hodnocení endoteliální funkce a klasických měření (krevní tlak, index tělesné hmotnosti, krevní lipidy nalačno a glukóza) a markerů subklinického vaskulárního onemocnění (Framinghamské rizikové skóre, kalciové skóre koronární arterie, kotník brachiální index, průtokem zprostředkovaná dilatace tloušťka karotidové intimy a C-reaktivní protein) u zdravých subjektů a pacientů s CVD určí diagnostickou hodnotu sPLM pro CVD, což prokáže klinickou užitečnost tohoto měření.

Hypotéza: Hodnocení endoteliální funkce sPLM bude mít vysokou diagnostickou přesnost pro prevalenci KVO, která je lepší než klasická měření a markery subklinického vaskulárního onemocnění.