Пассивное движение конечностей: инструмент для оценки состояния сосудов и руководства по реабилитации

Важность и влияние. Становится все более очевидным, что артериальная эндотелиальная дисфункция вносит значительный вклад в возрастную нисходящую спираль, которая включает ограничение подвижности, слабость и, в конечном счете, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Было документально подтверждено, что эндотелиальная дисфункция проявляется в коронарной эпикардиальной и резистивной сосудистой сети, а также в периферических артериях, что указывает на то, что такая дисфункция является системным заболеванием. Действительно, растет понимание того, что подавляющее большинство сердечно-сосудистых заболеваний на самом деле связано с эндотелиальной дисфункцией. Таким образом, разработка лучшего понимания взаимосвязи между старением артерий и сердечно-сосудистыми заболеваниями является одной из наиболее важных клинических задач, с которыми мы сталкиваемся в настоящее время. Сосудистый эндотелий, единый слой клеток, выстилающих стенку кровеносного сосуда, играет важную роль в поддержании как артериальной функции, так и здоровья. Как аутокринным, так и паракринным образом сосудистые эндотелиальные клетки синтезируют и высвобождают многочисленные биологически активные молекулы, которые модулируют структуру артерий, а также сосудорасширяющие, тромболитические и вазопротекторные функции. Важную роль играет оксид азота (NO) в расширении сосудов. Переход от нормальной функции эндотелия к фенотипу эндотелиальной дисфункции способствует развитию атеросклероза и увеличению риска ССЗ. В частности, эти сосудистые изменения, катализируемые снижением биодоступности NO, приводят к вазоконстрикции и эндотелиальному состоянию, которое является прокоагулянтным, пролиферативным и провоспалительным. Признание того, что эндотелий является не просто пассивным интерфейсом между кровью и стенкой сосуда, но также местом продукции NO, привело к большим достижениям в области сосудистых исследований. Действительно, NO эндотелиального происхождения в настоящее время не только признан одним из наиболее важных сосудорасширяющих средств, особенно в мышечных артериях, но также очевидно, что NO ингибирует другие ключевые события, связанные с развитием атеросклероза, такие как адгезия и миграция лейкоцитов. адгезию и агрегацию тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток. Таким образом, сниженная биодоступность NO свидетельствует о широко дисфункциональном эндотелиальном фенотипе, и, следовательно, оценка NO-опосредованной сосудорасширяющей способности дает существенное представление о целостности и функции эндотелия. Хотя процесс ССЗ может начаться в раннем возрасте и ускоряется в процессе старения, эндотелиальная дисфункция, признанный предшественник атеросклероза, предшествует структурным изменениям, связанным с этим заболеванием, и поэтому может использоваться в качестве предиктора начала ССЗ.

Оригинальность: большинство, если не все, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний связаны с эндотелиальной дисфункцией, и модификация факторов риска может привести к улучшению эндотелиальной функции. В связи с растущим интересом к персонализированной медицине разработка диагностических инструментов, позволяющих проводить индивидуальную оценку функции эндотелия для руководства врачом, пациентом и реабилитационной бригадой, имеет важное значение. Однако, хотя за последние 20 лет было разработано несколько методологий для оценки эндотелиальной функции у людей, и эти подходы внесли значительный вклад в клинические исследования, ни один из них не был принят в клиническую практику. На самом деле ни один метод оценки эндотелиальной функции не был рекомендован клиническими руководствами для диагностики ССЗ и рекомендаций по стратегиям профилактики первичных или вторичных ССЗ. Из работы, выполненной в рамках текущей премии Merit Review Award, новый подход к оценке эндотелиальной функции, вызванный одиночным пассивным движением ноги (sPLM) для увеличения кровотока в ноге (LBF), по-видимому, является клинически значимым инструментом, который долгое время отсутствовал в медицинских учреждениях. арсенал. Однако для подтверждения этого вывода необходимы дополнительные исследования, предложенные в этой заявке на продление, особенно в том, что касается реабилитации. Важно отметить, что парадигма sPLM может направлять реабилитацию несколькими способами. Во-первых, высокая диагностическая ценность обеспечит более раннее выявление риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в связи с тем, что эндотелиальная дисфункция предшествует многим другим факторам риска, а тестирование сПЛМ может быть использовано для рекомендации и мотивации пациентов к прохождению реабилитации. Во-вторых, оценку sPLM можно использовать для определения эффективности реабилитации, чтобы направлять разработку программы. Если реабилитация не приводит к улучшению функции сосудов, программу можно изменить, чтобы устранить этот фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний с учетом влияния на другие исходы. В-третьих, парадигма sPLM может более активно использоваться на протяжении всей программы реабилитации для обеспечения обратной связи «в режиме реального времени» о функции эндотелия, что позволяет практикующим специалистам персонализировать программу для каждого пациента, опять же с учетом других результатов.

Вклад в Управление здравоохранения ветеранов (VHA): Демографические данные штата Вирджиния показывают, что население значительно смещено в сторону пожилого сектора и, таким образом, сильно обременено возрастными сердечно-сосудистыми заболеваниями. По оценкам, даже среди населения в целом к ​​2050 году более 21% людей будут старше 60 лет. Хотя эти данные впечатляют, численность ветеранов намного опережает эти прогнозы: 51% (12,3 миллиона) ветеранов уже старше 60 лет. Поскольку преклонный возраст является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, риск сердечно-сосудистых заболеваний прогрессивно увеличивается на протяжении всей жизни, и хотя уровень смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний снизился за последние 50 лет, сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной заболеваемости и смертности в США. учитывая уже ускоренный рост демографических показателей старения в системе здравоохранения ветеранов и прочную связь между сердечно-сосудистыми заболеваниями и возрастом, нет никаких сомнений в том, что бремя расходов на здравоохранение, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в штате ветеранов будет продолжать расти. Таким образом, неудивительно, что старение и ограничение подвижности, оба из которых связаны с эндотелиальной дисфункцией, являются двумя приоритетными областями, подчеркнутыми службой VA RR&D, и приоритетами медицинских исследований для системы VHA в целом.

Опосредованная потоком вазодилатация (FMD) после окклюзии манжеты как тест на биодоступность NO: до разработки нами нового подхода sPLM для оценки эндотелиальной функции, подпитываемого преимущественно текущей премией Merit Review Award, возможно, наиболее вероятным методом, который будет принят для рутинным клиническим применением был тест на ящур после окклюзии манжеты, обычно проводимый на плечевой артерии. В 1992 г. Celermajer et al. представили этот метод измерения изменений диаметра проводящих артерий после периода циркуляторной окклюзии в качестве неинвазивного подхода для определения in vivo эндотелийзависимой вазодилатации у людей. В последующие более чем два десятилетия применение тестирования на ящур в клинических исследованиях стало широко распространенным, прогресс, который подтверждается внедрением этой методологии в крупномасштабные клинические испытания, включая последние фазы Framingham Heart Study. . Тест на ящур особенно привлекателен, по крайней мере частично, из-за предыдущего отчета, показывающего слабую корреляцию между сосудорасширяющими способностями периферических и коронарных артерий, что указывает на ящур как на потенциальную суррогатную меру здоровья коронарного эндотелия. Кроме того, было ясно продемонстрировано, что ящур предоставляет независимую прогностическую информацию о будущих сердечно-сосудистых событиях, помимо традиционных факторов риска. Таким образом, тестирование на ящур стало неинвазивным подходом к определению сосудистой функции в норме и при патологии. Однако, в основном из-за нескольких методологических недостатков и значительных проблем с точки зрения реализации, ящур никогда не использовался в качестве клинического инструмента. Возможно, одним из наиболее привлекательных аспектов тестирования на ящур является то, что оно предназначено для определения биодоступности NO в эндотелии сосудов. Поскольку присутствие этого сосудорасширяющего вещества эндотелиального происхождения стало синонимом здоровья сосудов, перспектива количественного определения NO неинвазивным способом делает тест на ящур особенно привлекательным как для оценки риска, так и для прогноза состояния пациента. Способность ингибировать NO-синтазу (NOS) с помощью LNMMA (NG-монометил-L-аргинин) полностью устранять ящур лучевой и плечевой артерий предоставила первоначальные доказательства того, что ящур регулируется в первую очередь за счет высвобождения NO. Однако, несмотря на значительные технические и методологические усовершенствования в этой области, недавние исследования бросают вызов существующей догме относительно NO-зависимой природы ответа ящура. Действительно, два самых последних исследования лучевой артерии выявили лишь минимальное (0-33%) снижение ящура после введения LNMMA, блокатора NOS, что оставляет значительную неопределенность в отношении того, можно ли по-прежнему полагаться на этот тест для предоставления информации. анализ биодоступности NO. Действительно, наша группа, используя современные методы измерения и типичное место оценки (плечевая артерия), продемонстрировала, что большая часть вазодилатации, вызванная тестом на ящур плечевой артерии, не связана с NO. Фактически, внутриартериальное введение L-NMMA приводило лишь к незначительному (33%) снижению ящура. Важно отметить, что введение L-NMMA также уменьшало гиперемическую реакцию после окклюзии, тем самым уменьшая сдвиговый стимул для вазодилатации плечевой артерии. Когда этот эффект был принят во внимание, FMD, нормализованный для скорости сдвига, не отличался между контролем и условиями L-NMMA. Кроме того, изменения FMD сильно зависят от оценки очень небольших изменений диаметра артерии. Кроме того, ящур временно увеличивается при физической нагрузке в течение первых 4 недель, но возвращается к значениям до тренировки к 8-й неделе из-за ремоделирования артерий. Эта пластичность в диаметре сильно ограничивает использование ящура в качестве диагностической оценки в клинической и реабилитационной аренах. Наконец, хотя было продемонстрировано, что ящур коррелирует с риском сердечно-сосудистых заболеваний, он обеспечивает лишь незначительную диагностическую ценность для сердечно-сосудистых заболеваний. Эти результаты добавляют к растущей неопределенности, связанной с интерпретацией результатов теста на ящур, клинической полезностью этого подхода и подчеркивают необходимость разработки нового и клинически значимого инструмента для оценки функции эндотелия и биодоступности NO.

sPLM как тест на биодоступность NO: Первоначально наша группа и другие исследователи сосредоточились на периферических и центральных гемодинамических реакциях на sPLM и его предыдущие варианты в качестве редукционистской модели, чтобы лучше понять факторы, контролирующие гиперемию, вызванную движением. Удалив увеличение метаболизма, связанное с активными упражнениями, были обнаружены важные данные, связанные с контролем кровотока в скелетных мышцах. В частности, у здоровых людей после первоначального начала пассивного движения наблюдается временное, но устойчивое увеличение LBF. С помощью различных экспериментальных подходов мы охарактеризовали роль афферентной обратной связи, мышечного насоса, перфузионного давления, сердечной иннервации/денервации и возраста в ответе sPLM. Тем не менее, наиболее уместным в этой заявке на обновление Merit Review, финансируемой за счет текущей премии Merit Review Award, является то, что мы определили роль NO в реакции кровотока, вызванной sPLM, как у молодых, так и у пожилых субъектов. Было подтверждено, что в состоянии покоя ингибирование NOS снижает кровоток в конечностях и проводимость сосудов на 30–40%, что указывает на существенную роль NO в контроле базального кровотока. Во время активных упражнений снижение кровотока после ингибирования NOS обычно меньше, чем в состоянии покоя, и составляет от 5 до 25%. что также, вероятно, играет важную роль в повышении кровотока во время упражнений. Напротив, гиперемия, индуцированная sPLM, которая не вызывает периферического метаболического ответа, интуитивно более вероятно будет преимущественно NO-опосредованной. Действительно, у молодых здоровых субъектов ингибирование NOS при внутриартериальной инфузии L-NMMA в пассивно двигающуюся ногу показало, что NO способствует 65-80% гиперемии и вазодилатации, связанных с sPLM. Напротив, эффект L-NMMA у пожилых людей был минимальным. Реакция sPLM также заметно ослаблена у пожилых людей по сравнению с молодыми субъектами. Существенные доказательства подтверждают, что биодоступность NO низка у пожилых субъектов, и, поскольку sPLM в значительной степени опосредован NO, как уменьшенный ответ sPLM, так и уменьшенный эффект L-NMMA согласуются с такой сниженной биодоступностью NO. Это поддерживает sPLM как хорошую оценку эндотелиальной функции, поскольку она отслеживает физиологические различия между популяциями. Это надежное и легко измеряемое снижение NO-опосредованной вазодилатации и последующей гиперемии позволяет предположить, что sPLM-индуцированный кровоток имеет большие перспективы в качестве нового подхода к оценке NO-опосредованной эндотелиальной функции, важного предиктора риска сердечно-сосудистых заболеваний, и может быть важным инструментом для оценки реабилитация.

Прямые сравнения sPLM и FMD: Будучи неинвазивным и с доказательствами в некоторой степени отражающей функцию коронарного эндотелия, FMD на сегодняшний день является наиболее распространенным подходом к оценке сосудистой функции в клинических исследованиях, и он существует уже более 20 лет. Тем не менее, тестирование FMD может быть несколько капризным мероприятием, демонстрирующим значительную зависимость от оператора, трудности с производительностью, зависимость от очень малых изменений диаметра сосуда (обычно менее 0,4 мм), неопределенность в отношении того, как учитывать различные стимулы сдвига, и проблемы с воспроизводимостью, все это в совокупности объясняет, почему ящур еще не получил клинического применения. Более того, и это действительно важно, диагностическая ценность ящура для сердечно-сосудистых заболеваний лишь незначительна и непостоянна. В относительно недавней статье, весьма относящейся к этому предложению, опубликованной в разделе «Современные обзоры сердечно-сосудистой медицины» журнала Circulation, Flammer et al. обсуждают многие из этих вопросов в своей статье под названием «Оценка эндотелиальной функции: от исследований к клинической практике». Интересно, что они пришли к выводу, что клинический инструмент для оценки эндотелиальной функции, пригодный для ежедневной практики, еще не создан. Следует отметить, что в этом обзоре не упоминается sPLM, поскольку в то время этот новый метод действительно находился в зачаточном состоянии.

sPLM, старение и NO: хорошо известно, что эндотелиальная функция и, следовательно, биодоступность NO ослабевают с возрастом, и, следовательно, если sPLM действительно является хорошим индикатором эндотелиальной функции, можно было бы ожидать, что роль NO будет снижается в пожилом возрасте. При финансовой поддержке текущей премии VA Merit Review Award мы подтвердили это предположение, используя оценку функции эндотелия методом sPLM. В частности, мы задокументировали, что у молодых здоровых субъектов ингибирование NOS с помощью L-NMMA снижало гиперемический ответ на sPLM, оцениваемый по площади кровотока в ногах под кривой (AUC), на 65-80%. Напротив, у пожилых пациентов (> 70 лет) по сравнению с их молодыми коллегами наблюдалась значительно ослабленная гиперемия, вызванная sPLM, в контрольном состоянии (AUC 24 против 147 мл) и незначительный эффект блокады NOS, оба из которых согласуются с уменьшенной биодоступностью NO. Эти данные подтверждают, что функция эндотелия снижается с возрастом, и это можно объяснить снижением биодоступности NO, оба из которых могут быть задокументированы с помощью sPLM.

sPLM как действительный скрининговый тест на возрастную эндотелиальную дисфункцию: во время текущей премии VA Merit Review Award у здоровых молодых и пожилых людей мы задокументировали, что периферический гемодинамический ответ на sPLM обеспечивает высокочувствительную и специфическую оценку признанных возрастных изменений. падение эндотелиальной функции. По сравнению с молодыми субъектами ответ LBF на sPLM у пожилых был заметно ослаблен. sPLM LBF AUC показало четкое разграничение между молодыми и пожилыми с пороговым значением 60 мл. Эти данные документируют способность периферических гемодинамических ответов на sPLM предоставлять четкую и потенциально диагностическую информацию, облегчающую классификацию человека как имеющего или не проявляющего возрастную эндотелиальную дисфункцию, которая в настоящее время отсутствует как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, эти результаты показали, что в молодых и пожилых популяциях относительно легко оценить только LBF AUC, которая является подходящей заменой для более сложной сосудистой проводимости нижних конечностей, которая требует одновременной оценки пульса по артериальному давлению. Следовательно, гиперемический ответ на sPLM демонстрирует обязательные качества действительного скринингового теста на периферическую эндотелиальную дисфункцию, о чем свидетельствует оценка sPLM эндотелиальной функции, риска сердечно-сосудистых заболеваний и физической активности: Имеются убедительные доказательства того, что эндотелиальная дисфункция связана с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Фактически, чем больше факторов риска присутствует, тем хуже эпикардиальная56 и периферическая эндотелиальная функция. Таким образом, эндотелиальная дисфункция может представлять собой влияние этих факторов риска на здоровье сосудов. Тем не менее, снова важно признать, что нарушение функции эндотелия предшествует структурным изменениям и поэтому может считаться «барометром» общего бремени риска сердечно-сосудистых заболеваний у человека. Таким образом, даже новый метод с ограниченными долгосрочными данными, который якобы позволяет оценить функцию эндотелия, должен демонстрировать некоторую связь с риском ССЗ и модификациями факторов риска, такими как повышенная физическая активность, которые могут изменить риск ССЗ. Несмотря на поперечные срезы, существуют доказательства того, что эндотелиальная функция, оцениваемая по реакции кровотока на sPLM, действительно ослабляется с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний и изменяется при физической активности. В частности, несмотря на то, что внутри каждой группы субъектов существует изменчивость, что вполне ожидаемо и делает индивидуальную оценку столь важной, ясно, что молодые и пожилые активные субъекты демонстрируют лучшую эндотелиальную функцию по сравнению с их сверстниками, ведущими малоподвижный образ жизни, по оценке sPLM. . Кроме того, эти данные свидетельствуют о том, что, хотя более высокая физическая активность может улучшить функцию эндотелия у пожилых людей, пожилые субъекты не достигают той же эндотелиальной функции, что и молодые субъекты, что указывает на возрастную дисфункцию. Наконец, среди внешне здоровых субъектов пожилые неактивные субъекты имеют наиболее ослабленную эндотелиальную функцию из-за того, что они являются мужчинами, неактивны и старше 70 лет. возраста. Следует отметить, что с точки зрения функции эндотелия, оцениваемой с помощью sPLM, эта группа наиболее близка к пациентам с сердечной недостаточностью, что свидетельствует о конечном последствии многочисленных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сильно ослабленной функции эндотелия. Эта четкая связь между sPLM-индуцированным увеличением кровотока и риском сердечно-сосудистых заболеваний поддерживает концепцию о том, что разработка и, в конечном счете, внедрение sPLM в качестве инструмента для неинвазивной оценки эндотелиальной функции может оказать значительное влияние как на систему здравоохранения VA, так и на здравоохранение в целом. Однако в настоящее время нет продольных данных о сПЛМ до и после реабилитации, подтверждающих эффективность сПЛМ в этой области.

Таким образом, из работы, выполненной в рамках текущей премии Merit Review Award, новый метод увеличения LBF, вызванный sPLM, для оценки эндотелиальной функции представляется как действительным, надежным, так и клинически значимым. Кроме того, sPLM превосходит предыдущие подходы во многих отношениях, включая простоту выполнения и анализа, преимущественно NO-опосредованную и может идентифицировать типичное возрастное снижение эндотелиальной функции с возрастом, явным отсутствием активности и заболеванием. sPLM может быть клинически значимым инструментом, которого долгое время не было в арсенале медицинских работников. Однако теперь необходимо провести продольную оценку sPLM в области реабилитации и официально оценить диагностическую ценность парадигмы sPLM для сердечно-сосудистых заболеваний.

Предлагаются две конкретные цели с предварительными данными, подтверждающими подход и осуществимость.

1. КАК ПАССИВНОЕ ДВИЖЕНИЕ ОДНОЙ НОГИ (sPLM) ОЦЕНКА ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИА ОТВЕЧАЕТ НА СЕРДЕЧНУЮ РЕАБИЛИТАЦИЯ В СТАРШЕМ ВОЗРАСТЕ?

   Конкретная цель 1A: Определить влияние кардиореабилитации на функцию эндотелия, оцененную с помощью sPLM, как у пожилых людей, так и у пациентов с диагнозом ССЗ.

   Подход: оценки эндотелиальной функции с помощью sPLM, выполненные как в группе относительно здоровых пожилых людей, так и у пациентов с диагнозом ССЗ до и после 12-недельной программы кардиореабилитации, документируют влияние кардиореабилитации на эндотелиальную функцию.

   Гипотеза. Оценка эндотелиальной функции с помощью sPLM улучшится после кардиореабилитации как у относительно здоровых пожилых людей, так и у пациентов с диагнозом ССЗ.

   Конкретная цель 1B: Определить преобладающий сосудорасширяющий путь, ответственный за изменение эндотелиальной функции, оцениваемой по sPLM, как следствие кардиореабилитации у пожилых людей.

   Подход: измерение кровотока в бедренной артерии в ответ на sPLM у молодых (без реабилитации) и пожилых людей (до и после реабилитации) с внутриартериальной инфузией NO-синтазы (NOS) и без нее (NG-монометил-L). -аргинин (L-NMMA)) и в сочетании с блокадой простагландина (PG) (кеторолак) и блокадой гиперполяризующего фактора эндотелия (EDHF) (флуконазол) документируют роль этих расширителей в ответе sPLM при старении и, впоследствии, при кардиореабилитации в стар.

   Гипотеза 1: До реабилитации ответ sPLM у пожилых людей будет меньше зависеть от NO и больше зависеть от вазодилатации, вызванной PG и EDHF, чем у молодых.

   Гипотеза 2. Реабилитация в пожилом возрасте будет повышать роль NO в гиперемии, индуцированной сФЛМ, о чем свидетельствует восстановление влияния L-NMMA и уменьшение совместного действия ПГ и ЭДГФ на ответ сФЛМ по сравнению с молодой.

2. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ОЦЕНКА ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИ СПЛМ НОВЫМ, КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫМ МАРКЕРОМ РИСКА ССЗ?

Конкретная цель: Определить диагностическую ценность эндотелиальной функции, оцениваемой методом sPLM, для сердечно-сосудистых заболеваний.

Подход: оценка эндотелиальной функции с помощью sPLM и классические показатели (артериальное давление, индекс массы тела, липиды крови натощак и глюкоза) и маркеры субклинического заболевания сосудов (Framingham Risk Score, показатель кальция в коронарных артериях, лодыжечно-плечевой индекс, дилатация, опосредованная потоком). , толщина интимы сонных артерий и С-реактивный белок) у здоровых субъектов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями будет определять диагностическую ценность sPLM для сердечно-сосудистых заболеваний, демонстрируя клиническую полезность этого измерения.

Гипотеза: оценка функции эндотелия методом sPLM будет иметь высокую диагностическую точность в отношении распространенности сердечно-сосудистых заболеваний, которая превосходит классические показатели и маркеры субклинических сосудистых заболеваний.