Movimiento pasivo de las extremidades: una herramienta para evaluar la salud vascular y guiar la rehabilitación

Importancia e impacto: cada vez es más evidente que la disfunción del endotelio arterial contribuye significativamente a la espiral descendente relacionada con la edad que incluye limitación de la movilidad, fragilidad y, en última instancia, enfermedad cardiovascular (ECV). Se ha documentado que la disfunción endotelial se manifiesta en la vasculatura coronaria epicárdica y de resistencia, así como en las arterias periféricas, lo que indica que dicha disfunción es una afección sistémica. De hecho, existe una creciente apreciación de que la gran mayoría de las enfermedades cardiovasculares están, de hecho, asociadas con disfunción endotelial. Por lo tanto, desarrollar una mejor comprensión de la relación entre el envejecimiento arterial y la ECV es uno de los desafíos clínicos más importantes que enfrentamos actualmente. El endotelio vascular, una sola capa de células que recubre la pared de los vasos sanguíneos, desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la función y la salud de las arterias. De forma autocrina o paracrina, las células endoteliales vasculares sintetizan y liberan numerosas moléculas biológicamente activas que modulan la estructura arterial, así como las funciones vasodilatadora, trombolítica y vasoprotectora. El importante papel que juega el óxido nítrico (NO) en la vasodilatación. La transición de la función endotelial normal al fenotipo de disfunción endotelial contribuye al desarrollo de la aterosclerosis y al aumento del riesgo de ECV. Específicamente, estos cambios vasculares, catalizados por la disminución de la biodisponibilidad del NO, conducen a la vasoconstricción y a un estado endotelial procoagulante, proproliferativo y proinflamatorio. El reconocimiento de que el endotelio no es simplemente una interfaz pasiva entre la sangre y la pared del vaso, sino que también es el sitio de producción de NO, ha llevado a grandes avances en el campo de la investigación vascular. De hecho, el NO derivado del endotelio ahora no solo se reconoce como uno de los vasodilatadores más importantes, particularmente en las arterias musculares, sino que también es evidente que el NO inhibe otros eventos clave asociados con el desarrollo de la aterosclerosis, como la adhesión y migración de leucocitos. adhesión y agregación de plaquetas, y proliferación de células de músculo liso. Por lo tanto, la biodisponibilidad de NO atenuada es evidencia de un fenotipo endotelial ampliamente disfuncional y, por lo tanto, la evaluación de la capacidad vasodilatadora mediada por NO proporciona una visión significativa de la integridad y función del endotelio. Aunque el proceso de ECV puede comenzar temprano en la vida y es acelerado por el proceso de envejecimiento, la disfunción endotelial, un precursor reconocido de la aterosclerosis, precede a los cambios estructurales asociados con esta enfermedad y, por lo tanto, puede usarse como predictor de la aparición de ECV.

Originalidad: la mayoría de los factores de riesgo de ECV, si no todos, están asociados con la disfunción endotelial, y la modificación de los factores de riesgo puede conducir a una función endotelial mejorada. Con el creciente interés en la medicina personalizada, es esencial el desarrollo de herramientas de diagnóstico que permitan evaluaciones individualizadas de la función endotelial para guiar al médico, al paciente y al equipo de rehabilitación. Sin embargo, aunque en los últimos 20 años se han desarrollado varias metodologías para evaluar la función endotelial en humanos, y estos enfoques han contribuido ampliamente a la investigación clínica, ninguno se ha adoptado en la práctica clínica. De hecho, las guías clínicas para el diagnóstico de ECV y la guía de estrategias de prevención para ECV primaria o secundaria no han recomendado un solo método para evaluar la función endotelial. A partir del trabajo realizado en el actual Merit Review Award, el novedoso enfoque de aumento del flujo sanguíneo de la pierna (LBF) inducido por el movimiento pasivo de una sola pierna (sPLM) para evaluar la función endotelial parece ser la herramienta clínicamente relevante que ha estado ausente durante mucho tiempo del proveedor de atención médica. arsenal. Sin embargo, los estudios adicionales propuestos en esta solicitud de renovación son necesarios para confirmar esta conclusión, especialmente en lo que se refiere a la rehabilitación. Es importante destacar que el paradigma sPLM puede guiar la rehabilitación de varias maneras. En primer lugar, el alto valor diagnóstico proporcionaría una detección más temprana del riesgo de ECV, particularmente porque la disfunción endotelial precede a muchos de los otros factores de riesgo, y la prueba sPLM puede usarse para recomendar y motivar a los pacientes a someterse a rehabilitación. En segundo lugar, la evaluación sPLM se puede utilizar para determinar la eficacia de la rehabilitación a fin de guiar el desarrollo del programa. Si la rehabilitación no mejora la función vascular, el programa puede modificarse para abordar este factor de riesgo de ECV, teniendo en cuenta el impacto en otros resultados. En tercer lugar, el paradigma sPLM se puede usar de manera más aguda a lo largo de un programa de rehabilitación para proporcionar retroalimentación en "tiempo real" sobre la función endotelial, lo que permite a los profesionales personalizar el programa para cada paciente, nuevamente con otros resultados en mente.

Contribución a la Administración de Salud de Veteranos (VHA): Los datos demográficos de VA revelan una población que está significativamente sesgada hacia el sector de mayor edad y, por lo tanto, fuertemente cargada por ECV asociada con la edad. Incluso en la población en general, se estima que para el año 2050 más del 21% de las personas tendrán más de 60 años. Aunque estos datos son impresionantes, la población de veteranos está muy por delante de estas predicciones con un 51 % (12,3 millones) de veteranos que ya tienen más de 60 años. Dado que la edad avanzada es el principal factor de riesgo de ECV, el riesgo de ECV aumenta progresivamente a lo largo de la vida y, aunque las tasas de mortalidad como resultado de ECV han disminuido en los últimos 50 años, la ECV sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en los EE. UU. Dado la demografía ya acelerada del envejecimiento en el sistema de atención médica de VA y el fuerte vínculo entre las ECV y la edad, no hay duda de que la carga de los costos de atención médica relacionados con las ECV dentro del VA seguirá creciendo. Por lo tanto, no sorprende que el envejecimiento y la limitación de la movilidad, ambos relacionados con la disfunción endotelial, sean dos áreas prioritarias enfatizadas por el Servicio de RR&D de VA y sean Prioridades de investigación médica para el sistema VHA en su conjunto.

Vasodilatación mediada por flujo (FMD) posterior a la oclusión del manguito como prueba de biodisponibilidad de NO: antes de nuestro desarrollo del nuevo enfoque sPLM para evaluar la función endotelial, impulsado principalmente por el actual Premio al Mérito, quizás el método más probable que se adopte para el uso clínico de rutina fue la prueba de FMD posterior a la oclusión del manguito, realizada típicamente en la arteria braquial. En 1992, Celermajer et al. presentó este método para medir los cambios en el diámetro de la arteria del conducto después de un período de oclusión circulatoria como un enfoque no invasivo para la determinación in vivo de la vasodilatación dependiente del endotelio en humanos. En las más de dos décadas que siguieron, la aplicación de las pruebas de fiebre aftosa en la investigación clínica se generalizó, una progresión que se ejemplifica con la adopción de esta metodología en ensayos clínicos a gran escala, incluidas las fases recientes del Framingham Heart Study. . La prueba de FMD es particularmente atractiva debido, al menos en parte, a un informe anterior que reveló una débil correlación entre la capacidad vasodilatadora de las arterias periféricas y coronarias, lo que implica a la FMD como una posible medida indirecta de la salud del endotelio coronario. Además, se ha demostrado claramente que la FMD proporciona información predictiva independiente para futuros eventos cardiovasculares más allá de los factores de riesgo tradicionales. Por lo tanto, las pruebas de FMD han surgido como un enfoque no invasivo para determinar la función vascular en la salud y la enfermedad. Sin embargo, principalmente debido a varias deficiencias metodológicas y desafíos significativos en términos de implementación, la fiebre aftosa nunca se ha adoptado como una herramienta clínica. Quizás uno de los aspectos más atractivos de las pruebas de FMD es que se supone que proporciona un ensayo de la biodisponibilidad del NO en el endotelio vascular. Dado que la presencia de este vasodilatador derivado del endotelio se ha convertido en sinónimo de salud vascular, la perspectiva de cuantificar el NO de una manera no invasiva hace que las pruebas de FMD sean particularmente atractivas tanto para la evaluación del riesgo como para el pronóstico del paciente. La capacidad de la inhibición de la NO sintasa (NOS) con LNMMA (NG-monometil-L-arginina) para abolir por completo la fiebre aftosa de las arterias radial y braquial proporcionó evidencia inicial de que la fiebre aftosa se rige principalmente a través de la liberación de NO. Sin embargo, frente a importantes mejoras técnicas y metodológicas en el campo, estudios recientes desafían el dogma existente con respecto a la naturaleza dependiente del NO de la respuesta a la fiebre aftosa. De hecho, los dos estudios más recientes en la arteria radial han identificado solo una reducción mínima (0-33 %) en la FMD después de la administración de LNMMA, un bloqueador de la NOS, lo que deja una incertidumbre considerable sobre si aún se puede confiar en que esta prueba proporcione un ensayo de biodisponibilidad de NO. De hecho, nuestro grupo, utilizando técnicas de medición actualizadas y el sitio típico de evaluación (arteria braquial), demostró que la mayoría de la vasodilatación provocada por la prueba de FMD de la arteria braquial no es atribuible al NO. De hecho, la administración intraarterial de L-NMMA dio como resultado solo una modesta (33%) reducción de la fiebre aftosa. Críticamente, la administración de L-NMMA también redujo la respuesta hiperémica posterior a la oclusión, lo que disminuyó el estímulo de cizallamiento para la vasodilatación de la arteria braquial. Cuando se tuvo en cuenta este efecto, la FMD normalizada para la velocidad de corte no fue diferente entre las condiciones de control y L-NMMA. Además, los cambios en la FMD dependen en gran medida de la evaluación de cambios muy pequeños en el diámetro de la arteria. Además, la FMD aumenta transitoriamente con el entrenamiento físico durante las primeras 4 semanas, pero vuelve a los valores previos al entrenamiento en la octava semana debido a la remodelación arterial. Esta plasticidad en el diámetro limita en gran medida el uso de la fiebre aftosa como evaluación diagnóstica en el ámbito clínico y de rehabilitación. Finalmente, aunque se ha demostrado que la FMD se correlaciona con el riesgo de ECV, solo proporciona un valor diagnóstico marginal para la ECV. Estos hallazgos se suman a la creciente incertidumbre que rodea la interpretación de los resultados de las pruebas de FMD, la utilidad clínica de este enfoque y enfatizan la necesidad de desarrollar una herramienta nueva y clínicamente relevante para evaluar la función endotelial y la biodisponibilidad de NO.

sPLM como prueba de biodisponibilidad de NO: originalmente, nuestro grupo y otros se centraron en las respuestas hemodinámicas periféricas y centrales a sPLM y sus variantes anteriores, como un modelo reduccionista para comprender mejor los factores que controlan la hiperemia inducida por el movimiento. Al eliminar el aumento del metabolismo asociado con el ejercicio activo, se revelaron hallazgos importantes relacionados con el control del flujo sanguíneo del músculo esquelético. Específicamente, en humanos sanos, después del inicio del movimiento pasivo, hay un aumento transitorio, pero robusto, en LBF. A través de varios enfoques experimentales, hemos caracterizado los roles de la retroalimentación aferente, la bomba muscular, la presión de perfusión, la inervación/denervación cardíaca y la edad en la respuesta sPLM. Sin embargo, lo más relacionado con esta solicitud de renovación de la Revisión de méritos, financiada por el Premio de revisión de méritos actual, hemos determinado el papel que juega el NO en la respuesta del flujo sanguíneo inducida por sPLM en sujetos jóvenes y mayores. En reposo, se ha documentado sistemáticamente que la inhibición de la NOS disminuye el flujo sanguíneo de las extremidades y la conductancia vascular entre un 30 y un 40 %, lo que indica una función esencial del NO en el control del flujo sanguíneo basal. Durante el ejercicio activo, la reducción en el flujo sanguíneo después de la inhibición de la NOS es típicamente menor que en reposo, cayendo en el rango de 5 a 25%. Esto implica una contribución reducida de NO a la hiperemia inducida por el ejercicio, un paradigma experimental caracterizado por un aumento del metabolismo, que probablemente también juega un papel importante en la elevación del flujo sanguíneo durante el ejercicio. Por el contrario, es más probable que la hiperemia inducida por sPLM, que no provoca una respuesta metabólica periférica, sea predominantemente mediada por NO. De hecho, en sujetos jóvenes sanos, la inhibición de la NOS, con una infusión de L-NMMA intraarterial en la pierna que se movía pasivamente, reveló que el NO contribuye al 65-80 % de la hiperemia y la vasodilatación asociadas con la sPLM. Por el contrario, hubo un efecto mínimo de L-NMMA en los ancianos. La respuesta de sPLM también se atenúa notablemente en sujetos mayores, en comparación con sujetos jóvenes. Evidencia sustancial respalda que la biodisponibilidad de NO es baja en sujetos mayores y, dado que sPLM está altamente mediada por NO, tanto la respuesta disminuida de sPLM como el efecto disminuido de L-NMMA son consistentes con dicha biodisponibilidad de NO disminuida. Esto respalda el sPLM como una buena evaluación de la función endotelial porque rastrea las diferencias fisiológicas entre las poblaciones. Esta reducción robusta y fácil de medir en la vasodilatación mediada por NO y la subsiguiente hiperemia sugiere que el flujo sanguíneo inducido por sPLM tiene una gran promesa como un nuevo enfoque para evaluar la función endotelial mediada por NO, un predictor importante del riesgo de ECV, y podría ser una herramienta importante para evaluar rehabilitación.

Comparación directa de sPLM y FMD: Al ser no invasivo y con evidencia de reflejar la función endotelial coronaria hasta cierto punto, FMD es, con mucho, el enfoque más común para evaluar la función vascular en la investigación clínica y existe desde hace más de 20 años. Sin embargo, las pruebas de fiebre aftosa pueden ser un esfuerzo un tanto caprichoso que muestra una dependencia significativa del operador, dificultad con el rendimiento, confianza en cambios de diámetro de vaso muy pequeños (normalmente menos de 0,4 mm), incertidumbre sobre cómo tener en cuenta los estímulos de cizallamiento variables y preocupaciones con respecto a la reproducibilidad. todo lo cual se combina para explicar por qué la fiebre aftosa aún no se ha adoptado clínicamente. Además, y de importancia real, el valor diagnóstico de la fiebre aftosa para las enfermedades cardiovasculares es solo marginal e inconsistente. En un artículo relativamente reciente, muy relacionado con esta propuesta, publicado en la sección Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine de la revista Circulation, Flammer et al. discuten muchos de estos temas en su artículo titulado "La evaluación de la función endotelial: de la investigación a la práctica clínica". Curiosamente, concluyen que aún no se ha establecido una herramienta clínica para evaluar la función endotelial, adecuada para la práctica diaria. Es de destacar que sPLM no se mencionó en esta revisión porque, en ese momento, este método novedoso estaba realmente en su infancia.

sPLM, envejecimiento y NO: Es bien sabido que la función endotelial y, por lo tanto, la biodisponibilidad del NO se atenúan con la edad y, por lo tanto, si la sPLM es, de hecho, un buen indicador de la función endotelial, se anticiparía que el papel del NO sería disminuido en la población anciana. Financiado por el VA Merit Review Award actual, hemos confirmado esta suposición utilizando la evaluación sPLM de la función endotelial. Específicamente, hemos documentado que en sujetos jóvenes sanos, la inhibición de NOS por L-NMMA redujo la respuesta hiperémica a sPLM, evaluada por el área bajo la curva (AUC) del flujo sanguíneo de la pierna, en un 65-80 %. En contraste, en sujetos mayores (>70 años), en comparación con sus contrapartes jóvenes, hubo una hiperemia inducida por sPLM muy atenuada en la condición de control (AUC 24 frente a 147 ml) y un efecto no significativo del bloqueo de NOS, ambos de los cuales son consistentes con una biodisponibilidad de NO disminuida. Estos hallazgos confirman que la función endotelial disminuye con la edad y esto puede explicarse por una reducción en la biodisponibilidad de NO, los cuales pueden documentarse mediante el uso de sPLM.

sPLM como prueba de detección válida para la disfunción endotelial relacionada con la edad: Durante el actual Premio VA Merit Review Award, en sujetos sanos jóvenes y mayores, documentamos que la respuesta hemodinámica periférica a sPLM proporciona una evaluación altamente sensible y específica de la reconocida enfermedad relacionada con la edad. caída de la función endotelial. En comparación con los sujetos jóvenes, la respuesta de LBF a sPLM en los ancianos se atenuó notablemente. sPLM LBF AUC reveló una clara delimitación entre jóvenes y viejos, con una puntuación de corte de 60 ml. Estos datos documentan la capacidad de las respuestas hemodinámicas periféricas a la sPLM para proporcionar información clara y potencialmente diagnóstica para facilitar la clasificación de un individuo con disfunción endotelial relacionada con la edad, que actualmente no se considera un factor de riesgo de ECV. Además, estos hallazgos revelaron que, en poblaciones jóvenes y mayores, el AUC de LBF, relativamente fácil de evaluar, solo, es un sustituto apropiado para la conductancia vascular más compleja de la pierna que requiere la evaluación simultánea de la presión arterial latido por latido. Por lo tanto, la respuesta hiperémica a sPLM exhibe las cualidades de requisito previo de una prueba de detección válida para la disfunción endotelial periférica, como lo demuestra una función endotelial, riesgo de ECV y actividad física evaluados por sPLM: existe evidencia significativa de que la disfunción endotelial está asociada con el riesgo de ECV. De hecho, cuantos más factores de riesgo están presentes, peor es la función endotelial tanto epicárdica56 como periférica. La disfunción endotelial puede, por lo tanto, representar el efecto de estos factores de riesgo sobre la salud vascular. Sin embargo, nuevamente es importante reconocer que el deterioro de la función endotelial precede a los cambios estructurales y, por lo tanto, puede considerarse "un barómetro" de la carga de riesgo cardiovascular total de un individuo. Por lo tanto, incluso un nuevo método con datos limitados a largo plazo, que pretende permitir la evaluación de la función endotelial, debe demostrar alguna relación con el riesgo de ECV y las modificaciones de los factores de riesgo, como el aumento de la actividad física, que pueden alterar el riesgo de ECV. Aunque transversal, hay evidencia de que la función endotelial evaluada por la respuesta del flujo sanguíneo a sPLM, de hecho, se atenúa con el aumento del riesgo de ECV y se altera con la actividad física. Específicamente, aunque existe variabilidad dentro de cada grupo de sujetos, lo que es de esperar y hace que la evaluación individual sea tan importante, está claro que los sujetos activos jóvenes y mayores exhiben una función endotelial superior en comparación con sus contrapartes sedentarias de la misma edad, según lo evaluado por sPLM . Además, estos datos sugieren que mientras que una mayor actividad física puede mejorar la función endotelial en los ancianos, los ancianos no logran la misma función endotelial de los jóvenes, lo que indica una disfunción relacionada con la edad. Finalmente, de los sujetos aparentemente sanos, los ancianos inactivos tienen la función endotelial más atenuada por ser hombres, inactivos y >70 años. de edad. Es de destacar que, en términos de función endotelial, evaluada por sPLM, este grupo es el más cercano a los pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que ilustra la última consecuencia de numerosos factores de riesgo de ECV y una función endotelial muy atenuada. Este vínculo claro entre el aumento del flujo sanguíneo inducido por sPLM y el riesgo de ECV respalda el concepto de que el desarrollo y, en última instancia, la adopción de sPLM como una herramienta para evaluar de forma no invasiva la función endotelial podría tener un impacto significativo tanto en el sistema de atención médica de VA como en cuidado de la salud en general. Sin embargo, actualmente no hay datos longitudinales de sPLM previos y posteriores a la rehabilitación para documentar la eficacia de sPLM en este campo.

En resumen, a partir del trabajo realizado en el actual Merit Review Award, el nuevo método de aumento de LBF inducido por sPLM para evaluar la función endotelial parece ser válido, confiable y clínicamente relevante. Además, sPLM supera los enfoques anteriores en muchos aspectos, incluida la facilidad de ejecución y análisis, está predominantemente mediado por NO y puede identificar la disminución típica relacionada con la edad en la función endotelial con el avance de la edad, la inactividad aparente y la enfermedad. sPLM puede ser la herramienta clínicamente relevante que ha estado ausente durante mucho tiempo del arsenal del proveedor de atención médica. Sin embargo, ahora es necesario evaluar longitudinalmente la sPLM en el campo de la rehabilitación y evaluar formalmente el valor diagnóstico del paradigma sPLM para las ECV.

Se proponen dos objetivos específicos, con datos preliminares que respaldan el enfoque y la viabilidad.

1. ¿CÓMO RESPONDE LA EVALUACIÓN PASIVA DE LA FUNCIÓN ENDOTELIAL DEL MOVIMIENTO DE UNA SOLA PIERNA (sPLM) A LA REHABILITACIÓN CARDÍACA CON LA EDAD AVANZADA?

   Objetivo específico 1A: Determinar el impacto de la rehabilitación cardíaca en la función endotelial evaluada por sPLM tanto en sujetos ancianos como en pacientes diagnosticados con ECV.

   Enfoque: Las evaluaciones sPLM de la función endotelial realizadas tanto en un grupo de sujetos ancianos relativamente saludables como en pacientes diagnosticados con CVD antes y después de un programa de rehabilitación cardíaca de 12 semanas documentarán el efecto de la rehabilitación cardíaca en la función endotelial.

   Hipótesis: La evaluación sPLM de la función endotelial mejorará después de la rehabilitación cardíaca tanto en sujetos ancianos relativamente sanos como en pacientes diagnosticados con ECV.

   Objetivo Específico 1B: Determinar la vía vasodilatadora predominante responsable del cambio en la función endotelial evaluada por sPLM como consecuencia de la rehabilitación cardiaca en sujetos ancianos.

   Enfoque: La medición del flujo sanguíneo de la arteria femoral en respuesta a sPLM en sujetos jóvenes (sin rehabilitación) y ancianos (antes y después de la rehabilitación), con y sin bloqueo intraarterial de NO sintasa (NOS) (NG-monometil-L). -arginina (L-NMMA)) y en combinación con el bloqueo de prostaglandinas (PG) (ketorolaco) y el bloqueo del factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF) (fluconazol) documentará el papel de estos dilatadores en la respuesta de sPLM con el envejecimiento y, posteriormente, con rehabilitación cardiaca en el anciano.

   Hipótesis 1: antes de la rehabilitación, la respuesta sPLM del sujeto anciano será menos dependiente del NO y más dependiente de la vasodilatación inducida por PG y EDHF que los jóvenes.

   Hipótesis 2: La rehabilitación en los ancianos aumentará el papel del NO en la hiperemia inducida por sPLM, como lo demuestra la restauración del impacto de L-NMMA y la disminución del efecto combinado de PG y EDHF en la respuesta de sPLM a la de la joven.

2. ¿PROPORCIONA LA EVALUACIÓN sPLM DE LA FUNCIÓN ENDOTELIAL UN NUEVO MARCADOR DE RIESGO CLÍNICAMENTE SIGNIFICATIVO PARA ECV?

Objetivo específico: Determinar el valor diagnóstico de la función endotelial evaluada por sPLM para ECV.

Enfoque: La evaluación sPLM de la función endotelial y las medidas clásicas (presión arterial, índice de masa corporal, lípidos en sangre en ayunas y glucosa) y marcadores de enfermedad vascular subclínica (puntuación de riesgo de Framingham, puntuación de calcio arterial coronario, índice tobillo braquial, dilatación mediada por flujo , grosor de la íntima carotídea y proteína C reactiva) en sujetos sanos y pacientes con CVD determinará el valor diagnóstico de sPLM para CVD, lo que demuestra la utilidad clínica de esta medición.

Hipótesis: La evaluación sPLM de la función endotelial tendrá una alta precisión diagnóstica para la prevalencia de ECV que es superior a las medidas clásicas y marcadores de enfermedad vascular subclínica.