Pasywny ruch kończyn: narzędzie do oceny stanu naczyń i prowadzenia rehabilitacji

Znaczenie i wpływ: Coraz bardziej oczywiste staje się, że dysfunkcja śródbłonka tętnic w znacznym stopniu przyczynia się do związanej z wiekiem spirali spadkowej, która obejmuje ograniczenie ruchomości, słabość i ostatecznie choroby sercowo-naczyniowe (CVD). Udokumentowano, że dysfunkcja śródbłonka objawia się w naczyniach nasierdziowych wieńcowych i naczyniach oporowych, jak również w tętnicach obwodowych, co wskazuje, że taka dysfunkcja jest stanem ogólnoustrojowym. Rzeczywiście, coraz bardziej docenia się fakt, że zdecydowana większość CVD jest w rzeczywistości związana z dysfunkcją śródbłonka. Zatem lepsze zrozumienie związku między starzeniem się tętnic a CVD jest jednym z najważniejszych wyzwań klinicznych, przed którymi obecnie stoimy. Śródbłonek naczyniowy, pojedyncza warstwa komórek wyściełających ścianę naczynia krwionośnego, odgrywa istotną rolę w utrzymaniu zarówno funkcji tętnic, jak i zdrowia. W sposób autokrynny lub parakrynny komórki śródbłonka naczyniowego syntetyzują i uwalniają liczne biologicznie aktywne cząsteczki, które modulują strukturę tętnic, jak również funkcje rozszerzające naczynia krwionośne, trombolityczne i chroniące naczynia krwionośne. Ważna rola, jaką odgrywa tlenek azotu (NO) w rozszerzaniu naczyń. Przejście od prawidłowej funkcji śródbłonka do fenotypu dysfunkcji śródbłonka przyczynia się do rozwoju miażdżycy i zwiększonego ryzyka CVD. Konkretnie, te zmiany naczyniowe, katalizowane przez zmniejszoną biodostępność NO, prowadzą do zwężenia naczyń i stanu śródbłonka, który jest prokoagulacyjny, proproliferacyjny i prozapalny. Uznanie, że śródbłonek nie jest po prostu pasywnym interfejsem między krwią a ścianą naczynia, ale jest także miejscem produkcji NO, doprowadziło do wielkich postępów w dziedzinie badań naczyniowych. Rzeczywiście, NO pochodzący ze śródbłonka jest obecnie nie tylko uznawany za jeden z najważniejszych środków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególnie w tętnicach mięśniowych, ale jest również oczywiste, że NO hamuje inne kluczowe zdarzenia związane z rozwojem miażdżycy, takie jak adhezja i migracja leukocytów, adhezji i agregacji płytek krwi oraz proliferacji komórek mięśni gładkich. Zatem osłabiona biodostępność NO jest dowodem na szeroko dysfunkcyjny fenotyp śródbłonka, a zatem ocena zdolności rozszerzania naczyń za pośrednictwem NO zapewnia znaczący wgląd w integralność i funkcję śródbłonka. Chociaż proces CVD może rozpocząć się we wczesnym okresie życia i jest przyspieszany przez proces starzenia, dysfunkcja śródbłonka, uznany prekursor miażdżycy tętnic, poprzedza zmiany strukturalne związane z tą chorobą i dlatego może być stosowana jako predyktor początku CVD.

Oryginalność: Większość, jeśli nie wszystkie, czynników ryzyka CVD jest związana z dysfunkcją śródbłonka, a modyfikacja czynników ryzyka może prowadzić do poprawy funkcji śródbłonka. Wraz z rosnącym zainteresowaniem medycyną spersonalizowaną niezbędny jest rozwój narzędzi diagnostycznych, które umożliwiają zindywidualizowaną ocenę funkcji śródbłonka jako wskazówkę dla lekarza, pacjenta i zespołu rehabilitacyjnego. Jednakże, chociaż w ciągu ostatnich 20 lat opracowano kilka metodologii oceny funkcji śródbłonka u ludzi, a podejścia te w znacznym stopniu przyczyniły się do badań klinicznych, żadna nie została przyjęta do praktyki klinicznej. W rzeczywistości ani jedna metoda oceny funkcji śródbłonka nie została zalecona w wytycznych klinicznych dotyczących rozpoznawania CVD i wytycznych dotyczących strategii zapobiegania pierwotnej lub wtórnej CVD. Z prac przeprowadzonych w ramach obecnej nagrody Merit Review Award wynika, że ​​nowatorskie podejście polegające na zwiększeniu przepływu krwi w nogach (LBF) wywołanym pojedynczym pasywnym ruchem nogi (sPLM) w celu oceny funkcji śródbłonka wydaje się być klinicznie istotnym narzędziem, którego od dawna brakowało w świadczeniu usług medycznych Arsenał. Konieczne są jednak dodatkowe badania zaproponowane we wniosku o odnowienie, aby potwierdzić ten wniosek, zwłaszcza w odniesieniu do rehabilitacji. Co ważne, paradygmat sPLM może kierować rehabilitacją na kilka sposobów. Po pierwsze, wysoka wartość diagnostyczna umożliwiłaby wcześniejsze wykrycie ryzyka CVD, zwłaszcza że dysfunkcja śródbłonka poprzedza wiele innych czynników ryzyka, a badanie sPLM może służyć do rekomendowania i motywowania pacjentów do rehabilitacji. Po drugie, ocena sPLM może być wykorzystana do określenia skuteczności rehabilitacji w celu ukierunkowania rozwoju programu. Jeśli rehabilitacja nie poprawia funkcji naczyniowych, program można zmodyfikować w celu uwzględnienia tego czynnika ryzyka CVD, mając na uwadze wpływ na inne wyniki. Po trzecie, paradygmat sPLM może być stosowany bardziej dotkliwie w całym programie rehabilitacji, aby dostarczać informacji zwrotnych „w czasie rzeczywistym” na temat funkcji śródbłonka, umożliwiając lekarzom personalizację programu dla każdego pacjenta, również z myślą o innych wynikach.

Wkład do Veterans Health Administration (VHA): Dane demograficzne VA ujawniają populację, która jest znacznie pochylona w kierunku starszego sektora, a zatem jest mocno obciążona chorobami układu krążenia związanymi z wiekiem. Szacuje się, że nawet w całej populacji do 2050 roku ponad 21% osób będzie miało ponad 60 lat. Chociaż te dane są imponujące, populacja weteranów znacznie wyprzedza te prognozy, ponieważ 51% (12,3 miliona) weteranów ma już ponad 60 lat. Ponieważ zaawansowany wiek jest głównym czynnikiem ryzyka CVD, ryzyko CVD wzrasta stopniowo przez całe życie i chociaż śmiertelność z powodu CVD spadła w ciągu ostatnich 50 lat, CVD pozostaje główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności w Stanach Zjednoczonych. już przyspieszona demografia wieku w systemie opieki zdrowotnej VA i silny związek między CVD a wiekiem, nie ma wątpliwości, że obciążenie kosztami opieki zdrowotnej związanej z CVD w VA będzie nadal rosło. Nic więc dziwnego, że starzenie się i ograniczenie ruchomości, z których oba są związane z dysfunkcją śródbłonka, są dwoma priorytetowymi obszarami podkreślanymi przez VA RR&D Service i są priorytetami badań medycznych dla całego systemu VHA.

Rozszerzenie naczyń zależne od przepływu po zamknięciu mankietu (FMD) jako test biodostępności NO: Przed opracowaniem przez nas nowatorskiego podejścia sPLM do oceny funkcji śródbłonka, napędzanego głównie obecną nagrodą Merit Review Award, być może najbardziej prawdopodobną metodą do przyjęcia rutynowym zastosowaniem klinicznym był test FMD po zamknięciu mankietu, zwykle wykonywany na tętnicy ramiennej. W 1992 roku Celermajer i in. wprowadzili tę metodę pomiaru zmian średnicy tętnicy przewodowej po okresie okluzji krążenia jako nieinwazyjne podejście do oznaczania in vivo zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń u ludzi. W ciągu ponad dwudziestu lat zastosowanie testów FMD w badaniach klinicznych stało się powszechne, czego przykładem jest zastosowanie tej metodologii w badaniach klinicznych na dużą skalę, w tym w ostatnich fazach Framingham Heart Study . Test FMD jest szczególnie atrakcyjny ze względu, przynajmniej częściowo, na poprzedni raport ujawniający słabą korelację między zdolnością rozszerzania naczyń tętnic obwodowych i wieńcowych, co sugeruje, że FMD jest potencjalną zastępczą miarą stanu śródbłonka naczyń wieńcowych. Ponadto wyraźnie wykazano, że FMD dostarcza niezależnych informacji predykcyjnych dla przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych poza tradycyjnymi czynnikami ryzyka. W ten sposób badanie FMD stało się nieinwazyjną metodą określania funkcji naczyń w zdrowiu i chorobie. Jednakże, głównie z powodu kilku niedociągnięć metodologicznych i znacznych wyzwań związanych z wdrażaniem, FMD nigdy nie została uznana za narzędzie kliniczne. Być może jednym z najbardziej atrakcyjnych aspektów badania pryszczycy jest to, że rzekomo zapewnia ono badanie biodostępności NO w śródbłonku naczyń. Ponieważ obecność tego pochodzącego ze śródbłonka środka rozszerzającego naczynia krwionośne stała się synonimem zdrowia naczyń, perspektywa ilościowego oznaczania NO w sposób nieinwazyjny sprawia, że ​​badanie pryszczycy jest szczególnie atrakcyjne zarówno dla oceny ryzyka, jak i rokowania dla pacjenta. Zdolność hamowania syntazy NO (NOS) przez LNMMA (NG-monometylo-L-arginina) do całkowitego zniesienia FMD tętnicy promieniowej i ramiennej dostarczyła wstępnych dowodów na to, że FMD jest zarządzana głównie przez uwalnianie NO. Jednak w obliczu znacznych udoskonaleń technicznych i metodologicznych w tej dziedzinie, ostatnie badania podważają istniejący dogmat dotyczący zależnego od NO charakteru reakcji pryszczycy. Rzeczywiście, dwa najnowsze badania dotyczące tętnicy promieniowej wykazały jedynie minimalną (0-33%) redukcję FMD po podaniu LNMMA, blokera NOS, pozostawiając znaczną niepewność co do tego, czy nadal można polegać na tym teście, aby zapewnić test biodostępności NO. Rzeczywiście, nasza grupa, używając aktualnych technik pomiarowych i typowego miejsca oceny (tętnica ramienna), wykazała, że ​​większość rozszerzeń naczyń wywołanych badaniem FMD tętnicy ramiennej nie jest przypisywana NO. W rzeczywistości dotętnicze podanie L-NMMA skutkowało jedynie niewielką (33%) redukcją FMD. Krytycznie, podawanie L-NMMA zmniejszyło również odpowiedź przekrwienia po okluzji, zmniejszając w ten sposób bodziec ścinający dla rozszerzenia naczyń tętnicy ramiennej. Gdy uwzględniono ten efekt, FMD znormalizowane dla szybkości ścinania nie różniło się między warunkami kontrolnymi i L-NMMA. Ponadto zmiany w FMD są w dużym stopniu zależne od oceny bardzo małych zmian w średnicy tętnicy. Co więcej, FMD przejściowo wzrasta wraz z treningiem fizycznym w ciągu pierwszych 4 tygodni, ale wraca do wartości sprzed treningu do 8 tygodnia z powodu przebudowy tętnic. Ta plastyczność średnicy znacznie ogranicza wykorzystanie FMD jako oceny diagnostycznej w obszarach klinicznych i rehabilitacyjnych. Wreszcie, chociaż wykazano, że FMD koreluje z ryzykiem CVD, zapewnia jedynie marginalną wartość diagnostyczną CVD. Odkrycia te pogłębiają rosnącą niepewność co do interpretacji wyników badań FMD, przydatność tego podejścia w praktyce klinicznej oraz podkreślają potrzebę opracowania nowego, istotnego klinicznie narzędzia do oceny funkcji śródbłonka i biodostępności NO.

sPLM jako test biodostępności NO: pierwotnie nasza grupa i inni skupili się na obwodowych i centralnych reakcjach hemodynamicznych na sPLM i jego poprzednie warianty, jako model redukcjonistyczny, aby lepiej zrozumieć czynniki kontrolujące przekrwienie wywołane ruchem. Eliminując wzrost metabolizmu związany z aktywnym wysiłkiem fizycznym, ujawniono ważne odkrycia związane z kontrolą przepływu krwi w mięśniach szkieletowych. W szczególności u zdrowych ludzi, po początkowym rozpoczęciu ruchu biernego, następuje przejściowy, ale silny wzrost LBF. Za pomocą różnych podejść eksperymentalnych scharakteryzowaliśmy role aferentnego sprzężenia zwrotnego, pompy mięśniowej, ciśnienia perfuzji, unerwienia/odnerwienia serca i wieku w odpowiedzi sPLM. Jednak najbardziej związany z tym wnioskiem o odnowienie Merit Review, finansowanym z obecnej nagrody Merit Review Award, określiliśmy rolę, jaką odgrywa NO w reakcji przepływu krwi indukowanej przez sPLM zarówno u młodych, jak i starszych osób. W spoczynku konsekwentnie udokumentowano, że hamowanie NOS zmniejsza przepływ krwi w kończynach i przewodnictwo naczyniowe o 30 do 40%, co wskazuje na zasadniczą rolę NO w kontrolowaniu podstawowego przepływu krwi. Podczas aktywnego wysiłku zmniejszenie przepływu krwi po zahamowaniu NOS jest zwykle mniejsze niż w spoczynku i mieści się w zakresie od 5 do 25%. Oznacza to zmniejszony udział NO w przekrwieniu wywołanym wysiłkiem fizycznym, paradygmacie eksperymentalnym charakteryzującym się zwiększonym metabolizmem, co prawdopodobnie również odgrywa znaczącą rolę w zwiększaniu przepływu krwi podczas ćwiczeń. W przeciwieństwie do tego, przekrwienie indukowane przez sPLM, które nie wywołuje obwodowej odpowiedzi metabolicznej, intuicyjnie bardziej prawdopodobne jest, że jest głównie zależne od NO. Rzeczywiście, u młodych zdrowych osobników hamowanie NOS za pomocą dotętniczego wlewu L-NMMA w biernie poruszaną nogę ujawniło, że NO przyczynia się do 65-80% przekrwienia i rozszerzenia naczyń związanego z sPLM. W przeciwieństwie do tego, efekt L-NMMA był minimalny u osób starszych. Odpowiedź sPLM jest również wyraźnie osłabiona u osób starszych w porównaniu z młodymi. Istotne dowody potwierdzają, że biodostępność NO jest niska u starszych osób, a ponieważ sPLM w dużym stopniu pośredniczy w NO, zarówno zmniejszona odpowiedź sPLM, jak i zmniejszony efekt L-NMMA są zgodne z taką zmniejszoną biodostępnością NO. To potwierdza sPLM jako dobrą ocenę funkcji śródbłonka, ponieważ śledzi fizjologiczne różnice między populacjami. To solidne i łatwe do zmierzenia zmniejszenie rozszerzenia naczyń za pośrednictwem NO i następującego po nim przekrwienia sugeruje, że przepływ krwi indukowany sPLM jest obiecujący jako nowe podejście do oceny funkcji śródbłonka za pośrednictwem NO, ważnego predyktora ryzyka CVD i może być ważnym narzędziem do oceny rehabilitacja.

Bezpośrednie porównanie sPLM i FMD: jako nieinwazyjne i do pewnego stopnia odzwierciedlające funkcję śródbłonka naczyń wieńcowych, FMD jest zdecydowanie najpowszechniejszym podejściem do oceny czynności naczyń w badaniach klinicznych i istnieje od ponad 20 lat. Jednak badanie FMD może być nieco kapryśnym przedsięwzięciem, wykazującym znaczną zależność od operatora, trudności z wykonaniem, poleganie na bardzo małych zmianach średnicy naczynia (zwykle poniżej 0,4 mm), niepewność co do tego, jak uwzględnić zmienne bodźce ścinające i obawy dotyczące odtwarzalności, wszystko to razem wyjaśnia, dlaczego FMD nie została jeszcze zastosowana klinicznie. Co więcej, i ma to istotne znaczenie, wartość diagnostyczna FMD dla CVD jest tylko marginalna i niespójna. W stosunkowo niedawnym artykule, bardzo związanym z tą propozycją, opublikowanym w sekcji Contemporary Review in Cardiovascular Medicine w czasopiśmie Circulation, Flammer i in. omawiają wiele z tych zagadnień w swoim artykule zatytułowanym „Ocena funkcji śródbłonka: od badań do praktyki klinicznej”. Co ciekawe, doszli do wniosku, że nie opracowano jeszcze narzędzia klinicznego do oceny funkcji śródbłonka, odpowiedniego do codziennej praktyki. Warto zauważyć, że sPLM nie został wymieniony w tym przeglądzie, ponieważ w tamtym czasie ta nowa metoda była naprawdę w powijakach.

sPLM, starzenie się i NO: Powszechnie wiadomo, że funkcja śródbłonka, a co za tym idzie biodostępność NO, zmniejsza się wraz z wiekiem i dlatego, jeśli sPLM jest rzeczywiście dobrym wskaźnikiem funkcji śródbłonka, można by oczekiwać, że rola NO będzie zmniejszyła się w populacji osób starszych. Finansowani przez obecną nagrodę VA Merit Review Award, potwierdziliśmy to przypuszczenie, wykorzystując ocenę funkcji śródbłonka sPLM. W szczególności udokumentowaliśmy, że u młodych zdrowych osobników hamowanie NOS przez L-NMMA zmniejszało odpowiedź hiperemiczną na sPLM, ocenianą na podstawie pola przepływu krwi w nogach pod krzywą (AUC), o 65-80%. Natomiast u osób starszych (>70 lat), w porównaniu z ich młodszymi odpowiednikami, występowało znacznie osłabione przekrwienie indukowane sPLM w warunkach kontrolnych (AUC 24 vs 147 ml) i nieistotny efekt blokady NOS, z których oba są zgodne ze zmniejszoną biodostępnością NO. Odkrycia te potwierdzają, że funkcja śródbłonka zmniejsza się wraz z wiekiem i można to wytłumaczyć zmniejszeniem biodostępności NO, które można udokumentować za pomocą sPLM.

sPLM jako ważny test przesiewowy w kierunku dysfunkcji śródbłonka związanej z wiekiem: Podczas obecnej nagrody VA Merit Review Award, u zdrowych młodych i starszych osób, udokumentowaliśmy, że obwodowa odpowiedź hemodynamiczna na sPLM zapewnia bardzo czułą i specyficzną ocenę uznanych, związanych z wiekiem spadek funkcji śródbłonka. W porównaniu z młodymi osobami odpowiedź LBF na sPLM u osób starszych była znacznie osłabiona. sPLM LBF AUC ujawniło wyraźne rozgraniczenie między młodymi i starymi, z wynikiem granicznym 60 ml. Dane te dokumentują zdolność obwodowych odpowiedzi hemodynamicznych na sPLM do dostarczania jasnych i potencjalnie diagnostycznych informacji ułatwiających klasyfikację danej osoby jako wykazującej lub nie wykazującej związanej z wiekiem dysfunkcji śródbłonka, której obecnie brakuje jako czynnika ryzyka CVD. Ponadto odkrycia te ujawniły, że w młodych i starych populacjach stosunkowo łatwe do oceny, samo LBF AUC, jest odpowiednim substytutem bardziej złożonego przewodnictwa naczyniowego kończyn dolnych, które wymaga jednoczesnej oceny ciśnienia tętniczego krwi. W związku z tym przekrwienie odpowiedzi na sPLM wykazuje cechy wstępne ważnego testu przesiewowego w kierunku dysfunkcji śródbłonka obwodowego, o czym świadczy funkcja śródbłonka oceniana przez sPLM, ryzyko CVD i aktywność fizyczna: Istnieją istotne dowody na to, że dysfunkcja śródbłonka jest związana z ryzykiem CVD. W rzeczywistości im więcej czynników ryzyka, tym gorsza jest zarówno funkcja śródbłonka nasierdziowego56, jak i obwodowego. Dysfunkcja śródbłonka może zatem odzwierciedlać wpływ tych czynników ryzyka na zdrowie naczyń. Jednak ponownie ważne jest, aby uznać, że upośledzona funkcja śródbłonka poprzedza zmiany strukturalne i dlatego może być uważana za „barometr” całkowitego obciążenia ryzykiem sercowo-naczyniowym danej osoby. Dlatego nawet nowa metoda z ograniczonymi danymi długoterminowymi, która rzekomo umożliwia ocenę funkcji śródbłonka, musi wykazywać pewien związek z ryzykiem CVD i modyfikacjami czynników ryzyka, takimi jak zwiększona aktywność fizyczna, które mogą zmieniać ryzyko CVD. Chociaż przekrojowo, istnieją dowody na to, że funkcja śródbłonka oceniana na podstawie odpowiedzi przepływu krwi na sPLM jest rzeczywiście osłabiona wraz ze wzrostem ryzyka CVD i zmieniona przez aktywność fizyczną. Konkretnie, chociaż istnieje zmienność w obrębie każdej grupy pacjentów, czego można by się spodziewać i która sprawia, że ​​indywidualna ocena jest tak ważna, jasne jest, że młodzi i starsi aktywni pacjenci wykazują lepszą funkcję śródbłonka w porównaniu z ich odpowiednikami w wieku siedzącym, co oceniono za pomocą sPLM . Ponadto dane te sugerują, że podczas gdy większa aktywność fizyczna może poprawić funkcję śródbłonka u osób starszych, osoby w podeszłym wieku nie osiągają takiej samej funkcji śródbłonka jak osoby młode, co wskazuje na dysfunkcję związaną z wiekiem. Wreszcie, spośród pozornie zdrowych osobników, stare nieaktywne osobniki mają najbardziej osłabioną funkcję śródbłonka ze względu na to, że są mężczyznami, nieaktywnymi i mają ponad 70 lat. w wieku. Warto zauważyć, że pod względem funkcji śródbłonka, ocenianej za pomocą sPLM, ta grupa jest najbliższa pacjentom z niewydolnością serca, co ilustruje ostateczną konsekwencję licznych czynników ryzyka CVD i znacznego osłabienia funkcji śródbłonka. Ten wyraźny związek między wywołanym przez sPLM wzrostem przepływu krwi a ryzykiem CVD potwierdza koncepcję, że rozwój i ostatecznie przyjęcie sPLM jako narzędzia do nieinwazyjnej oceny funkcji śródbłonka może mieć znaczący wpływ zarówno na system opieki zdrowotnej VA, jak i na ogólnie opieka zdrowotna. Jednak obecnie nie ma podłużnych danych sPLM przed i po rehabilitacji, które dokumentowałyby skuteczność sPLM w tej dziedzinie.

Podsumowując, na podstawie prac przeprowadzonych w ramach obecnej nagrody Merit Review Award, nowy wywołany przez sPLM wzrost metody LBF do oceny funkcji śródbłonka wydaje się zarówno ważny, niezawodny, jak i klinicznie istotny. Co więcej, sPLM przewyższa wcześniejsze podejścia pod wieloma względami, w tym łatwość wykonania i analizy, jest głównie zależna od NO i może identyfikować typowy spadek funkcji śródbłonka związany z wiekiem wraz z postępującym wiekiem, pozorną bezczynnością i chorobą. sPLM może być klinicznie istotnym narzędziem, którego od dawna brakowało w arsenale świadczeniodawcy. Jednak obecnie konieczna jest podłużna ocena sPLM na arenie rehabilitacji i formalna ocena wartości diagnostycznej paradygmatu sPLM dla CVD.

Zaproponowano dwa cele szczegółowe wraz ze wstępnymi danymi potwierdzającymi podejście i wykonalność.

1. W JAKI SPOSÓB BIERNE RUCHY POJEDYNCZEJ NOGI (sPLM) OCENA FUNKCJI ŚRÓDBANKA ODPOWIADA NA REHABILITACJĘ KARDIOLOGICZNĄ W ZAAWANSOWANYM WIEKU?

   Cel szczegółowy 1A: Określenie wpływu rehabilitacji kardiologicznej na ocenianą przez sPLM funkcję śródbłonka zarówno u pacjentów w podeszłym wieku, jak i u pacjentów z rozpoznaniem CVD.

   Podejście: ocena funkcji śródbłonka sPLM przeprowadzona zarówno w grupie stosunkowo zdrowych osób w podeszłym wieku, jak iu pacjentów z rozpoznaniem CVD przed i po 12-tygodniowym programie rehabilitacji kardiologicznej, udokumentuje wpływ rehabilitacji kardiologicznej na funkcję śródbłonka.

   Hipoteza: Ocena funkcji śródbłonka sPLM poprawi się po rehabilitacji kardiologicznej zarówno u względnie zdrowych osób w podeszłym wieku, jak iu pacjentów z rozpoznaniem CVD.

   Cel szczegółowy 1B: Określenie dominującego szlaku wazodylatacyjnego odpowiedzialnego za zmianę funkcji śródbłonka ocenianej sPLM w wyniku rehabilitacji kardiologicznej u osób w podeszłym wieku.

   Podejście: Pomiar przepływu krwi w tętnicy udowej w odpowiedzi na sPLM u osób młodych (bez rehabilitacji) i starszych (przed i po rehabilitacji), z blokadą syntazy NO (NOS) podawaną dotętniczo i bez niej (NG-monometylo-L -arginina (L-NMMA)) oraz w połączeniu z blokadą prostaglandyny (PG) (Ketorolakiem) i blokadą śródbłonkowego czynnika hiperpolaryzującego (EDHF) (Flukonazol) udokumentuje rolę tych rozszerzaczy w odpowiedzi sPLM wraz z wiekiem, a następnie z rehabilitacją kardiologiczną w podeszłym wieku.

   Hipoteza 1: Przed rehabilitacją odpowiedź sPLM starego pacjenta będzie mniej zależna od NO i bardziej zależna od rozszerzenia naczyń wywołanego przez PG i EDHF niż u młodych.

   Hipotezy 2: Rehabilitacja osób starszych zwiększy rolę NO w przekrwieniu indukowanym przez sPLM, o czym świadczy przywrócenie wpływu L-NMMA i zmniejszenie łącznego wpływu PG i EDHF na odpowiedź sPLM na reakcję młody.

2. CZY OCENA FUNKCJI ŚRÓDBANKA sPLM DOSTARCZA NOWY, KLINICZNIE ZNACZĄCY MARKER RYZYKA CVD?

Cel szczegółowy: Określenie wartości diagnostycznej ocenianej przez sPLM funkcji śródbłonka dla CVD.

Podejście: ocena sPLM funkcji śródbłonka i klasyczne pomiary (ciśnienie krwi, wskaźnik masy ciała, lipidy we krwi na czczo i glukoza) oraz markery subklinicznej choroby naczyniowej (skala ryzyka Framinghama, ocena uwapnienia w tętnicy wieńcowej, wskaźnik kostka-ramię, rozszerzenie zależne od przepływu) , grubość błony wewnętrznej tętnicy szyjnej i białko C-reaktywne) u zdrowych ochotników i pacjentów z CVD określi wartość diagnostyczną sPLM dla CVD, demonstrując użyteczność kliniczną tego pomiaru.

Hipoteza: Ocena funkcji śródbłonka metodą sPLM będzie charakteryzować się wysoką dokładnością diagnostyczną częstości występowania CVD, przewyższającą klasyczne pomiary i markery subklinicznej choroby naczyń.