Movimento passivo dos membros: uma ferramenta para avaliar a saúde vascular e guiar a reabilitação

Importância e impacto: Está se tornando cada vez mais aparente que a disfunção endotelial arterial contribui significativamente para a espiral descendente relacionada à idade, que inclui limitação de mobilidade, fragilidade e, finalmente, doença cardiovascular (DCV). Foi documentado que a disfunção endotelial se manifesta na vasculatura epicárdica e de resistência coronária, bem como nas artérias periféricas, indicando que tal disfunção é uma condição sistêmica. De fato, há uma percepção crescente de que a grande maioria das DCV está, de fato, associada à disfunção endotelial. Assim, desenvolver uma melhor compreensão da relação entre envelhecimento arterial e DCV é um dos mais importantes desafios clínicos que enfrentamos atualmente. O endotélio vascular, uma única camada de células que reveste a parede dos vasos sanguíneos, desempenha um papel essencial na manutenção da função e da saúde arterial. De forma autócrina ou parácrina, as células endoteliais vasculares sintetizam e liberam numerosas moléculas biologicamente ativas que modulam a estrutura arterial, bem como as funções vasodilatadoras, trombolíticas e vasoprotetoras. O importante papel que o óxido nítrico (NO) desempenha na vasodilatação. A transição da função endotelial normal para o fenótipo de disfunção endotelial contribui para o desenvolvimento de aterosclerose e aumento do risco de DCV. Especificamente, essas alterações vasculares, catalisadas pela diminuição da biodisponibilidade de NO, levam à vasoconstrição e a um estado endotelial pró-coagulativo, pró-proliferativo e pró-inflamatório. O reconhecimento de que o endotélio não é simplesmente uma interface passiva entre o sangue e a parede do vaso, mas também o local de produção de NO, levou a grandes avanços no campo da pesquisa vascular. De fato, o NO derivado do endotélio não é apenas reconhecido como um dos mais importantes vasodilatadores, particularmente nas artérias musculares, mas também é evidente que o NO inibe outros eventos importantes associados ao desenvolvimento da aterosclerose, como adesão e migração de leucócitos, adesão e agregação plaquetária e proliferação de células musculares lisas. Assim, a biodisponibilidade atenuada do NO é evidência de um fenótipo endotelial amplamente disfuncional e, portanto, a avaliação da capacidade vasodilatadora mediada pelo NO fornece informações significativas sobre a integridade e a função do endotélio. Embora o processo de DCV possa começar cedo na vida e seja acelerado pelo processo de envelhecimento, a disfunção endotelial, um reconhecido precursor da aterosclerose, precede as alterações estruturais associadas a esta doença e, portanto, pode ser usada como um preditor do início da DCV.

Originalidade: a maioria, se não todos, os fatores de risco de DCV estão associados à disfunção endotelial, e a modificação dos fatores de risco pode levar à melhora da função endotelial. Com o crescente interesse pela medicina personalizada, é essencial o desenvolvimento de ferramentas de diagnóstico que permitam avaliações individualizadas da função endotelial para orientar o médico, o paciente e a equipe de reabilitação. No entanto, embora nos últimos 20 anos várias metodologias tenham sido desenvolvidas para avaliar a função endotelial em humanos e essas abordagens tenham contribuído extensivamente para a pesquisa clínica, nenhuma foi adotada na prática clínica. De fato, nem um único método para avaliar a função endotelial foi recomendado por diretrizes clínicas para o diagnóstico de DCV e orientação de estratégias de prevenção para DCV primária ou secundária. A partir do trabalho realizado no atual Merit Review Award, a nova abordagem de aumento do fluxo sanguíneo da perna (LBF) induzida pelo movimento passivo único da perna (sPLM) para avaliar a função endotelial parece ser a ferramenta clinicamente relevante que há muito está faltando no médico arsenal. No entanto, os estudos adicionais propostos neste pedido de renovação são necessários para confirmar esta conclusão, especialmente no que se refere à reabilitação. É importante ressaltar que o paradigma sPLM pode orientar a reabilitação de várias maneiras. Primeiro, o alto valor diagnóstico forneceria detecção precoce do risco de DCV, particularmente porque a disfunção endotelial precede muitos dos outros fatores de risco, e o teste sPLM pode ser usado para recomendar e motivar os pacientes a se submeterem à reabilitação. Em segundo lugar, a avaliação do sPLM pode ser usada para determinar a eficácia da reabilitação para orientar o desenvolvimento do programa. Se a reabilitação não estiver melhorando a função vascular, o programa pode ser modificado para abordar esse fator de risco de DCV, tendo em mente o impacto em outros desfechos. Em terceiro lugar, o paradigma sPLM pode ser usado de forma mais precisa ao longo de um programa de reabilitação para fornecer feedback "em tempo real" sobre a função endotelial, permitindo que os profissionais personalizem o programa para cada paciente, novamente com outros resultados em mente.

Contribuição para a Administração de Saúde dos Veteranos (VHA): a demografia do VA revela uma população que é significativamente inclinada para o setor mais velho e, portanto, fortemente sobrecarregada por DCV associada à idade. Mesmo na população em geral, estima-se que até o ano de 2050 mais de 21% das pessoas terão mais de 60 anos. Embora esses dados sejam impressionantes, a população de veteranos está muito à frente dessas previsões, com 51% (12,3 milhões) de veteranos com mais de 60 anos de idade. Como o avanço da idade é o principal fator de risco para DCV, o risco de DCV aumenta progressivamente ao longo da vida e, embora as taxas de mortalidade como resultado de DCV tenham caído nos últimos 50 anos, DCV continua sendo a principal causa de morbidade e mortalidade nos EUA. Com a já acelerada demografia de idosos no VA Health Care System e a forte ligação entre DCV e idade, há poucas dúvidas de que a carga dos custos de saúde relacionados a DCV dentro do VA continuará a crescer. Assim, não é surpreendente que o envelhecimento e a limitação da mobilidade, ambos ligados à disfunção endotelial, sejam duas áreas prioritárias enfatizadas pelo VA RR&D Service e sejam prioridades de pesquisa médica para o sistema VHA como um todo.

Vasodilatação mediada por fluxo (FMD) pós-oclusão do manguito como um teste de biodisponibilidade de NO: antes do desenvolvimento da nova abordagem sPLM para avaliar a função endotelial, alimentada predominantemente pelo atual Merit Review Award, talvez o método mais provável a ser adotado para o uso clínico rotineiro foi o teste de FMD pós-oclusão do manguito, normalmente realizado na artéria braquial. Em 1992, Celermajer et al. introduziram este método de medição das alterações no diâmetro da artéria do conduto após um período de oclusão circulatória como uma abordagem não invasiva para a determinação in vivo da vasodilatação dependente do endotélio em humanos. Nas mais de duas décadas que se seguiram, a aplicação de testes de FMD em pesquisas de base clínica tornou-se generalizada, uma progressão que é exemplificada pela adoção dessa metodologia em ensaios clínicos de larga escala, incluindo fases recentes do Framingham Heart Study . O teste de FMD é particularmente atraente devido, pelo menos em parte, a um relatório anterior revelando uma fraca correlação entre a capacidade vasodilatadora das artérias periféricas e coronárias, implicando a FMD como uma medida substituta potencial da saúde endotelial coronariana. Além disso, foi claramente demonstrado que a FMD fornece informações preditivas independentes para eventos cardiovasculares futuros além dos fatores de risco tradicionais. O teste de FMD surgiu, portanto, como uma abordagem não invasiva para determinar a função vascular na saúde e na doença. No entanto, predominantemente devido a várias deficiências metodológicas e desafios significativos em termos de implementação, a FMD nunca foi adotada como uma ferramenta clínica. Talvez um dos aspectos mais atraentes do teste de FMD seja que ele supostamente fornece um ensaio da biodisponibilidade de NO endotelial vascular. Como a presença desse vasodilatador derivado do endotélio tornou-se sinônimo de saúde vascular, a perspectiva de quantificar o NO de maneira não invasiva torna o teste de FMD particularmente atraente tanto para a avaliação de risco quanto para o prognóstico do paciente. A capacidade da inibição da NO sintase (NOS) com LNMMA (NG-monometil-L-arginina) para abolir completamente a FMD da artéria radial e braquial forneceu evidências iniciais de que a FMD é governada principalmente pela liberação de NO. No entanto, em face de refinamentos técnicos e metodológicos significativos no campo, estudos recentes desafiam o dogma existente sobre a natureza dependente de NO da resposta à febre aftosa. De fato, os dois estudos mais recentes na artéria radial identificaram apenas uma redução mínima (0-33%) na FMD após a administração de LNMMA, um bloqueador da NOS, deixando considerável incerteza quanto a se esse teste ainda pode ser confiável para fornecer um ensaio de biodisponibilidade de NO. De fato, nosso grupo, usando técnicas de medição atualizadas e o local típico de avaliação (artéria braquial), demonstrou que a maior parte da vasodilatação provocada pelo teste de DFM da artéria braquial não é atribuível ao NO. De fato, a entrega intra-arterial de L-NMMA resultou em apenas uma redução modesta (33%) na febre aftosa. Criticamente, a administração de L-NMMA também reduziu a resposta hiperêmica pós-oclusão, diminuindo assim o estímulo de cisalhamento para a vasodilatação da artéria braquial. Quando esse efeito foi levado em consideração, o FMD normalizado para a taxa de cisalhamento não foi diferente entre as condições de controle e L-NMMA. Além disso, as alterações na FMD são altamente dependentes da avaliação de alterações muito pequenas no diâmetro da artéria. Além disso, a FMD aumenta transitoriamente com o treinamento físico nas primeiras 4 semanas, mas retorna aos valores pré-treinamento na 8ª semana devido à remodelação arterial. Essa plasticidade no diâmetro limita muito o uso da FMD como avaliação diagnóstica nas áreas clínica e de reabilitação. Finalmente, embora tenha sido demonstrado que a FMD se correlaciona com o risco de DCV, ela fornece apenas um valor diagnóstico marginal para DCV. Esses achados aumentam a crescente incerteza em torno da interpretação dos resultados dos testes de FMD, a utilidade dessa abordagem clinicamente e enfatizam a necessidade de desenvolver uma ferramenta nova e clinicamente relevante para avaliar a função endotelial e a biodisponibilidade de NO.

sPLM como um teste de biodisponibilidade de NO: Originalmente, nosso grupo e outros focaram nas respostas hemodinâmicas periféricas e centrais ao sPLM e suas variantes anteriores, como um modelo reducionista para entender melhor os fatores que controlam a hiperemia induzida por movimento. Ao remover o aumento do metabolismo associado ao exercício ativo, foram revelados achados importantes relacionados ao controle do fluxo sanguíneo do músculo esquelético. Especificamente, em humanos saudáveis, após o início inicial do movimento passivo, há um aumento transitório, porém robusto, do LBF. Por meio de várias abordagens experimentais, caracterizamos os papéis do feedback aferente, da bomba muscular, da pressão de perfusão, da inervação/desnervação cardíaca e da idade na resposta do sPLM. No entanto, mais pertinente a este pedido de renovação da Revisão de Mérito, financiado pelo atual Prêmio de Revisão de Mérito, determinamos o papel que o NO desempenha na resposta do fluxo sanguíneo induzido por sPLM em indivíduos jovens e idosos. Em repouso, a inibição da NOS tem sido consistentemente documentada para diminuir o fluxo sanguíneo dos membros e a condutância vascular em 30 a 40%, indicando um papel essencial do NO no controle do fluxo sanguíneo basal. Durante o exercício ativo, a redução do fluxo sanguíneo após a inibição da NOS é tipicamente menor do que em repouso, caindo na faixa de 5 a 25%. que provavelmente também desempenha um papel significativo na elevação do fluxo sanguíneo durante o exercício. Em contraste, a hiperemia induzida por sPLM, que não evoca uma resposta metabólica periférica, é intuitivamente mais provável de ser predominantemente mediada por NO. De fato, em indivíduos jovens saudáveis, a inibição da NOS, com uma infusão intra-arterial de L-NMMA na perna passivamente movida, revelou que o NO contribui para 65-80% da hiperemia e vasodilatação associada ao sPLM. Em contraste, houve efeito mínimo de L-NMMA no velho. A resposta sPLM também é acentuadamente atenuada em indivíduos idosos, em comparação com indivíduos jovens. Evidências substanciais suportam que a biodisponibilidade do NO é baixa em indivíduos idosos e, como o sPLM é altamente mediado pelo NO, tanto a resposta diminuída do sPLM quanto o efeito diminuído do L-NMMA são consistentes com essa biodisponibilidade diminuída do NO. Isso apóia o sPLM como uma boa avaliação da função endotelial porque rastreia as diferenças fisiológicas entre as populações. Esta redução robusta e facilmente medida na vasodilatação mediada por NO e subsequente hiperemia sugere que o fluxo sanguíneo induzido por sPLM tem uma promessa significativa como uma nova abordagem para avaliar a função endotelial mediada por NO, um importante preditor de risco de DCV, e pode ser uma ferramenta importante para avaliar reabilitação.

sPLM e FMD diretamente comparados: Sendo não invasivo e com evidências de espelhar a função endotelial coronária até certo ponto, o FMD é de longe a abordagem mais comum para avaliar a função vascular na pesquisa clínica e existe há mais de 20 anos. No entanto, o teste de FMD pode ser um esforço um tanto caprichoso, exibindo dependência significativa do operador, dificuldade de desempenho, dependência de mudanças muito pequenas no diâmetro do vaso (normalmente menos de 0,4 mm), incerteza sobre como contabilizar estímulos de cisalhamento variados e preocupações com relação à reprodutibilidade, tudo isso se combina para explicar por que a febre aftosa ainda não foi adotada clinicamente. Além disso, e de real significado, o valor diagnóstico de FMD para DCV é apenas marginal e inconsistente. Em um artigo relativamente recente, altamente pertinente a esta proposta, publicado na seção Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine da revista Circulation, Flammer et al. discutem muitas dessas questões em seu artigo intitulado "A avaliação da função endotelial: da pesquisa à prática clínica". Curiosamente, eles concluem que uma ferramenta clínica para avaliar a função endotelial, adequada para a prática diária, ainda não foi estabelecida. É importante notar que o sPLM não foi mencionado nesta revisão porque, neste momento, esse novo método estava realmente em sua infância.

sPLM, envelhecimento e NO: É bem reconhecido que a função endotelial e, portanto, a biodisponibilidade do NO é atenuada com a idade e, portanto, se sPLM é, de fato, um bom indicador da função endotelial, seria de se esperar que o papel do NO fosse diminuída na população idosa. Financiado pelo atual VA Merit Review Award, confirmamos essa suposição utilizando a avaliação sPLM da função endotelial. Especificamente, documentamos que em indivíduos jovens saudáveis, a inibição de NOS por L-NMMA reduziu a resposta hiperêmica ao sPLM, conforme avaliado pela área de fluxo sanguíneo da perna sob a curva (AUC), em 65-80%. Em contraste, em indivíduos idosos (>70 anos), em comparação com seus colegas jovens, houve uma hiperemia induzida por sPLM bastante atenuada na condição de controle (AUC 24 vs 147 ml) e um efeito não significativo do bloqueio da NOS, ambos os quais são consistentes com uma biodisponibilidade reduzida de NO. Esses achados confirmam que a função endotelial diminui com a idade e isso pode ser explicado por uma redução na biodisponibilidade de NO, ambas documentadas pelo uso de sPLM.

sPLM como um teste de triagem válido para disfunção endotelial relacionada à idade: Durante o atual VA Merit Review Award, em indivíduos jovens e idosos saudáveis, documentamos que a resposta hemodinâmica periférica ao sPLM fornece uma avaliação altamente sensível e específica do reconhecimento relacionado à idade queda da função endotelial. Em comparação com indivíduos jovens, a resposta do LBF ao sPLM nos idosos foi marcadamente atenuada. sPLM LBF AUC revelou um delineamento claro entre jovem e velho, com uma pontuação de corte de 60 ml. Esses dados documentam a capacidade das respostas hemodinâmicas periféricas ao sPLM de fornecer informações claras e potencialmente diagnósticas para facilitar a classificação de um indivíduo como exibindo ou não disfunção endotelial relacionada à idade, que atualmente está ausente como fator de risco para DCV. Além disso, esses achados revelaram que, em populações jovens e idosas, o relativamente fácil de avaliar, LBF AUC, sozinho, é um substituto apropriado para a condutância vascular da perna mais complexa, que requer a avaliação simultânea da pressão arterial batimento a batimento. Portanto, a resposta hiperêmica ao sPLM exibe as qualidades de pré-requisito de um teste de triagem válido para disfunção endotelial periférica, conforme evidenciado por uma função endotelial avaliada por sPLM, risco de DCV e atividade física: há evidências significativas de que a disfunção endotelial está associada ao risco de DCV. De fato, quanto mais fatores de risco estiverem presentes, pior será a função endotelial epicárdica56 e periférica. A disfunção endotelial pode, portanto, representar o efeito desses fatores de risco na saúde vascular. No entanto, é novamente importante reconhecer que a função endotelial prejudicada precede as alterações estruturais e pode, portanto, ser considerada "um barômetro" da carga total de risco cardiovascular de um indivíduo. Assim, mesmo um novo método com dados limitados em longo prazo, que pretende permitir a avaliação da função endotelial, deve demonstrar alguma relação com o risco de DCV e modificações nos fatores de risco, como aumento da atividade física, que podem alterar o risco de DCV. Embora transversal, há evidências de que a função endotelial, avaliada pela resposta do fluxo sanguíneo ao sPLM, é, de fato, atenuada com o aumento do risco de DCV e alterada pela atividade física. Especificamente, embora haja variabilidade dentro de cada grupo de indivíduos, o que seria esperado e torna a avaliação individual tão importante, é claro que os indivíduos jovens e idosos ativos exibem função endotelial superior em comparação com os sedentários da mesma idade, conforme avaliado pelo sPLM . Além disso, esses dados sugerem que, embora uma maior atividade física possa melhorar a função endotelial em idosos, os idosos não atingem a mesma função endotelial dos jovens, indicando disfunção relacionada à idade. Finalmente, de indivíduos aparentemente saudáveis, os idosos inativos têm a função endotelial mais atenuada por serem do sexo masculino, inativos e com mais de 70 anos. de idade. É digno de nota que, em termos de função endotelial, avaliada por sPLM, esse grupo está mais próximo dos pacientes com insuficiência cardíaca, ilustrando a consequência final de inúmeros fatores de risco de DCV e função endotelial bastante atenuada. Esta ligação clara entre o aumento do fluxo sanguíneo induzido por sPLM e o risco de DCV apóia o conceito de que o desenvolvimento e, finalmente, a adoção do sPLM como uma ferramenta para avaliar a função endotelial de forma não invasiva pode ter um impacto significativo tanto no Sistema de Saúde VA quanto no cuidados de saúde em geral. No entanto, atualmente não há dados longitudinais pré e pós-reabilitação sPLM para documentar a eficácia do sPLM nesta área.

Em resumo, a partir do trabalho realizado no atual Merit Review Award, o novo método de aumento do LBF induzido por sPLM para avaliar a função endotelial parece ser válido, confiável e clinicamente relevante. Além disso, o sPLM supera as abordagens anteriores em muitos aspectos, incluindo facilidade de execução e análise, é predominantemente mediado por NO e pode identificar o declínio típico relacionado à idade na função endotelial com o avanço da idade, inatividade aparente e doença. O sPLM pode ser a ferramenta clinicamente relevante que há muito faltava no arsenal do profissional de saúde. No entanto, agora é necessário avaliar longitudinalmente o sPLM na arena da reabilitação e avaliar formalmente o valor diagnóstico, do paradigma sPLM, para DCV.

Dois Objetivos Específicos são propostos, com dados preliminares que suportam a abordagem e viabilidade.

1. COMO A AVALIAÇÃO PASSIVA DE MOVIMENTO DE PERNA ÚNICA (sPLM) DA FUNÇÃO ENDOTELIAL RESPONDE À REABILITAÇÃO CARDÍACA COM O AVANÇADO DA IDADE?

   Objetivo Específico 1A: Determinar o impacto da reabilitação cardíaca na função endotelial avaliada por sPLM em idosos e pacientes diagnosticados com DCV.

   Abordagem: as avaliações sPLM da função endotelial realizadas em um grupo de idosos relativamente saudáveis ​​e pacientes diagnosticados com DCV antes e após um programa de reabilitação cardíaca de 12 semanas documentarão o efeito da reabilitação cardíaca na função endotelial.

   Hipótese: A avaliação sPLM da função endotelial melhorará após a reabilitação cardíaca em idosos relativamente saudáveis ​​e pacientes diagnosticados com DCV.

   Objetivo Específico 1B: Determinar a via vasodilatadora predominante responsável pela alteração da função endotelial avaliada pela sPLM como consequência da reabilitação cardíaca em idosos.

   Abordagem: A medição do fluxo sanguíneo da artéria femoral em resposta ao sPLM em indivíduos jovens (sem reabilitação) e idosos (pré e pós-reabilitação), com e sem infusão intra-arterial de bloqueio da NO sintase (NOS) (NG-monometil-L -arginina (L-NMMA)) e em combinação com o bloqueio da prostaglandina (PG) (cetorolaco) e o bloqueio do fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) (fluconazol) documentará o papel desses dilatadores na resposta sPLM com o envelhecimento e, subsequentemente, com reabilitação cardíaca em idosos.

   Hipótese 1: Pré-reabilitação, a resposta sPLM do idoso será menos dependente de NO e mais dependente da vasodilatação induzida por PG e EDHF do que o jovem.

   Hipóteses 2: A reabilitação em idosos aumentará o papel do NO na hiperemia induzida por sPLM, conforme evidenciado pela restauração do impacto de L-NMMA e diminuição do efeito combinado de PG e EDHF na resposta de sPLM àquela do jovem.

2. A AVALIAÇÃO sPLM DA FUNÇÃO ENDOTELIAL FORNECE UM NOVO MARCADOR DE RISCO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO PARA DCV?

Objetivo Específico: Determinar o valor diagnóstico da função endotelial avaliada por sPLM para DCV.

Abordagem: A avaliação sPLM da função endotelial e medidas clássicas (pressão arterial, índice de massa corporal, lipídios sanguíneos em jejum e glicose) e marcadores de doença vascular subclínica (Framingham Risk Score, escore de cálcio da artéria coronária, índice tornozelo braquial, dilatação mediada por fluxo , espessura da íntima da carótida e proteína C-reativa) em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com DCV determinarão o valor diagnóstico de sPLM para DCV, demonstrando a utilidade clínica dessa medição.

Hipótese: A avaliação sPLM da função endotelial terá uma alta precisão diagnóstica para prevalência de DCV superior às medidas e marcadores clássicos de doença vascular subclínica.