Passieve beweging van ledematen: een hulpmiddel om vasculaire gezondheid te beoordelen en revalidatie te begeleiden

Belang en impact: Het wordt steeds duidelijker dat arteriële endotheliale disfunctie aanzienlijk bijdraagt ​​aan de leeftijdsgerelateerde neerwaartse spiraal die mobiliteitsbeperking, kwetsbaarheid en uiteindelijk hart- en vaatziekten (CVD) omvat. Er is gedocumenteerd dat endotheeldisfunctie zich manifesteert in het coronaire epicardiale en weerstandsvasculatuur, evenals in de perifere slagaders, wat aangeeft dat een dergelijke disfunctie een systemische aandoening is. Er is inderdaad een groeiend besef dat de overgrote meerderheid van HVZ in feite geassocieerd is met endotheliale disfunctie. Het ontwikkelen van een beter begrip van de relatie tussen arteriële veroudering en HVZ is dus een van de belangrijkste klinische uitdagingen waarmee we momenteel worden geconfronteerd. Het vasculaire endotheel, een enkele laag cellen langs de bloedvatwand, speelt een essentiële rol bij het behoud van zowel de arteriële functie als de gezondheid. Op een autocriene of paracriene manier synthetiseren en geven vasculaire endotheelcellen talrijke biologisch actieve moleculen af ​​die de arteriële structuur moduleren, evenals vaatverwijdende, trombolytische en vasoprotectieve functies. De belangrijke rol die stikstofmonoxide (NO) speelt bij vasodilatatie. De overgang van een normale endotheliale functie naar het fenotype van endotheliale disfunctie draagt ​​bij aan de ontwikkeling van atherosclerose en verhoogd HVZ-risico. In het bijzonder leiden deze vasculaire veranderingen, gekatalyseerd door verminderde biologische beschikbaarheid van NO, tot vasoconstrictie en een endotheliale toestand die pro-coagulatief, pro-proliferatief en pro-inflammatoir is. De erkenning dat het endotheel niet alleen een passieve interface is tussen bloed en vaatwand, maar ook de plaats is van NO-productie, heeft geleid tot grote vooruitgang op het gebied van vasculair onderzoek. Inderdaad, van endotheel afgeleid NO wordt nu niet alleen erkend als een van de belangrijkste vasodilatatoren, met name in de musculaire arteriën, maar het is ook duidelijk dat NO andere belangrijke gebeurtenissen remt die verband houden met de ontwikkeling van atherosclerose, zoals adhesie en migratie van leukocyten, adhesie en aggregatie van bloedplaatjes, en proliferatie van gladde spiercellen. Aldus is de verzwakte biobeschikbaarheid van NO een bewijs van een grotendeels disfunctioneel endotheliaal fenotype, en daarom geeft de beoordeling van NO-gemedieerde vaatverwijdende capaciteit aanzienlijk inzicht in de integriteit en functie van het endotheel. Hoewel het proces van hart- en vaatziekten vroeg in het leven kan beginnen en wordt versneld door het verouderingsproces, gaat endotheliale disfunctie, een erkende voorloper van atherosclerose, vooraf aan de structurele veranderingen die met deze ziekte gepaard gaan en kan dus worden gebruikt als een voorspeller van het ontstaan ​​van hart- en vaatziekten.

Originaliteit: De meeste, zo niet alle, HVZ-risicofactoren zijn geassocieerd met endotheliale disfunctie, en wijziging van risicofactoren kan leiden tot een verbeterde endotheliale functie. Met de groeiende belangstelling voor gepersonaliseerde geneeskunde is de ontwikkeling van diagnostische hulpmiddelen, die geïndividualiseerde beoordelingen van de endotheliale functie mogelijk maken om de arts, de patiënt en het revalidatieteam te begeleiden, van essentieel belang. Hoewel er de afgelopen 20 jaar verschillende methodologieën zijn ontwikkeld om de endotheliale functie bij mensen te beoordelen, en deze benaderingen uitgebreid hebben bijgedragen aan klinisch onderzoek, is er geen enkele in de klinische praktijk overgenomen. In feite is geen enkele methode voor het beoordelen van de endotheliale functie aanbevolen door klinische richtlijnen voor de diagnose van HVZ en de begeleiding van preventiestrategieën voor primaire of secundaire HVZ. Uit het werk dat is uitgevoerd in het kader van de huidige Merit Review Award blijkt dat de nieuwe single passive leg movement (sPLM)-geïnduceerde toename in beenbloedstroom (LBF)-benadering om de endotheelfunctie te beoordelen, het klinisch relevante instrument is dat lange tijd ontbrak in de medische procedures van zorgverleners. arsenaal. De aanvullende studies die in deze hernieuwingsaanvraag worden voorgesteld, zijn echter nodig om deze conclusie te bevestigen, vooral met betrekking tot revalidatie. Belangrijk is dat het sPLM-paradigma revalidatie op verschillende manieren kan sturen. Ten eerste zou de hoge diagnostische waarde zorgen voor een snellere detectie van CVD-risico, vooral omdat endotheliale disfunctie voorafgaat aan veel van de andere risicofactoren, en de sPLM-testen kunnen worden gebruikt om patiënten aan te bevelen en te motiveren om revalidatie te ondergaan. Ten tweede kan de sPLM-beoordeling worden gebruikt om de doeltreffendheid van revalidatie te bepalen om de ontwikkeling van het programma te sturen. Als revalidatie de vasculaire functie niet verbetert, kan het programma worden aangepast om deze HVZ-risicofactor aan te pakken, rekening houdend met de impact op andere uitkomsten. Ten derde kan het sPLM-paradigma meer acuut worden gebruikt tijdens een revalidatieprogramma om "real-time" feedback te geven over de endotheliale functie, waardoor artsen het programma voor elke patiënt kunnen personaliseren, opnieuw met andere resultaten in gedachten.

Bijdrage aan Veterans Health Administration (VHA): VA-demografie onthult een populatie die aanzienlijk neigt naar de oudere sector en dus zwaar belast is door leeftijdsgebonden HVZ. Zelfs in de algemene bevolking zal naar schatting in het jaar 2050 meer dan 21% van de mensen ouder zijn dan 60 jaar. Hoewel deze gegevens indrukwekkend zijn, ligt de veteranenpopulatie ver voor op deze voorspellingen met 51% (12,3 miljoen) veteranen die al ouder zijn dan 60 jaar. Aangezien toenemende leeftijd de belangrijkste risicofactor is voor hart- en vaatziekten, neemt het risico op hart- en vaatziekten geleidelijk toe gedurende de levensduur en hoewel de sterftecijfers als gevolg van hart- en vaatziekten de afgelopen 50 jaar zijn gedaald, blijft hart- en vaatziekten de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de VS. Gezien de reeds versnelde vergrijzing in het VA-zorgstelsel en het sterke verband tussen HVZ en leeftijd lijdt het weinig twijfel dat de last van HVZ-gerelateerde zorgkosten binnen de VA zal blijven groeien. Het is dus niet verwonderlijk dat veroudering en mobiliteitsbeperking, die beide verband houden met endotheeldisfunctie, twee prioriteitsgebieden zijn die door de VA RR&D-dienst worden benadrukt en medische onderzoeksprioriteiten zijn voor het VHA-systeem als geheel.

Flow-gemedieerde vasodilatatie (FMD) na cuff-occlusie als een test van GEEN biologische beschikbaarheid: voorafgaand aan onze ontwikkeling van de nieuwe sPLM-benadering om de endotheliale functie te beoordelen, voornamelijk aangewakkerd door de huidige Merit Review Award, misschien wel de meest waarschijnlijke methode om te gebruiken voor routinematig klinisch gebruik was de FMD-test na cuff-occlusie, meestal uitgevoerd in de armslagader. In 1992 hebben Celermajer et al. introduceerde deze methode voor het meten van de veranderingen in de diameter van de leidingslagader na een periode van circulatie-occlusie als een niet-invasieve benadering voor in vivo bepaling van endotheelafhankelijke vasodilatatie bij mensen. In de meer dan twee decennia die volgden, is de toepassing van FMD-testen in klinisch onderzoek wijdverbreid geworden, een vooruitgang die wordt geïllustreerd door de acceptatie van deze methodologie in grootschalige klinische onderzoeken, waaronder recente fasen van de Framingham Heart Study . De MKZ-test is vooral aantrekkelijk, althans gedeeltelijk, vanwege een eerder rapport dat een zwakke correlatie aan het licht bracht tussen het vaatverwijdende vermogen van de perifere en kransslagaders, wat FMD impliceert als een potentiële surrogaatmaatstaf voor de gezondheid van het coronaire endotheel. Verder is duidelijk aangetoond dat FMD onafhankelijke voorspellende informatie biedt voor toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen die verder gaan dan traditionele risicofactoren. FMD-testen zijn dus naar voren gekomen als een niet-invasieve benadering voor het bepalen van de vasculaire functie bij gezondheid en ziekte. Hoofdzakelijk vanwege verschillende methodologische tekortkomingen en aanzienlijke uitdagingen op het gebied van implementatie, is FMD echter nooit omarmd als een klinisch hulpmiddel. Misschien wel een van de meest aantrekkelijke aspecten van FMD-testen is dat er beweerd wordt dat het een test is voor de biologische beschikbaarheid van vasculair endotheliaal NO. Aangezien de aanwezigheid van deze van endotheliaal afgeleide vasodilatator synoniem is geworden met vasculaire gezondheid, maakt het vooruitzicht om NO op een niet-invasieve manier te kwantificeren, MKZ-testen bijzonder aantrekkelijk voor zowel risicobeoordeling als patiëntprognose. Het vermogen van NO-synthase (NOS) -remming met LNMMA (NG-monomethyl-L-arginine) om FMD in de radiale en brachiale arterie volledig uit te bannen, leverde het eerste bewijs dat FMD voornamelijk wordt beheerst door de afgifte van NO. Ondanks aanzienlijke technische en methodologische verfijningen in het veld, dagen recente studies echter het bestaande dogma met betrekking tot de NO-afhankelijke aard van de MKZ-respons uit. De twee meest recente onderzoeken in de arteria radialis hebben inderdaad slechts een minimale (0-33%) vermindering van MKZ aangetoond na toediening van LNMMA, een NOS-blokker, waardoor er aanzienlijke onzekerheid bestaat over de vraag of deze test nog steeds kan worden gebruikt om een assay van GEEN biologische beschikbaarheid. Onze groep heeft inderdaad, met behulp van up-to-date meettechnieken en de typische plaats van beoordeling (armslagader), aangetoond dat het merendeel van de vasodilatatie veroorzaakt door FMD-testen op de armslagader niet kan worden toegeschreven aan NO. In feite resulteerde de intra-arteriële afgifte van L-NMMA in slechts een bescheiden (33%) vermindering van MKZ. Van cruciaal belang was dat de toediening van L-NMMA ook de hyperemische respons na occlusie verminderde, waardoor de afschuifstimulus voor vasodilatatie van de arteria brachialis afnam. Wanneer met dit effect rekening werd gehouden, was FMD genormaliseerd voor afschuifsnelheid niet verschillend tussen controle- en L-NMMA-omstandigheden. Bovendien zijn veranderingen in FMD sterk afhankelijk van het beoordelen van zeer kleine veranderingen in de slagaderdiameter. Bovendien neemt FMD tijdelijk toe met inspanningstraining gedurende de eerste 4 weken, maar keert terug naar pre-trainingswaarden tegen de 8e week als gevolg van arteriële remodellering. Deze plasticiteit in diameter beperkt in hoge mate het gebruik van FMD als diagnostische beoordeling in klinische en revalidatiearena's. Ten slotte, hoewel is aangetoond dat MKZ correleert met het risico op hart- en vaatziekten, biedt het slechts een marginale diagnostische waarde voor hart- en vaatziekten. Deze bevindingen dragen bij aan de groeiende onzekerheid rond de interpretatie van FMD-testresultaten, het nut van deze aanpak klinisch, en benadrukken de noodzaak om een ​​nieuw en klinisch relevant hulpmiddel te ontwikkelen om de endotheliale functie en NO biologische beschikbaarheid te beoordelen.

sPLM als een test van GEEN biologische beschikbaarheid: Oorspronkelijk richtten onze groep en anderen zich op de perifere en centrale hemodynamische reacties op sPLM, en zijn eerdere varianten, als een reductionistisch model om de factoren die bewegingsgeïnduceerde hyperemie beheersen beter te begrijpen. Door de toename van het metabolisme geassocieerd met actieve oefening weg te nemen, werden belangrijke bevindingen met betrekking tot de controle van de doorbloeding van de skeletspieren onthuld. Met name bij gezonde mensen is er na het aanvankelijke begin van passieve beweging een voorbijgaande, maar robuuste toename van LBF. Door middel van verschillende experimentele benaderingen hebben we de rollen van afferente feedback, de spierpomp, perfusiedruk, cardiale innervatie/denervatie en leeftijd in de sPLM-respons gekarakteriseerd. Echter, het meest relevant voor deze verlengingsaanvraag voor Merit Review, gefinancierd door de huidige Merit Review Award, hebben we de rol vastgesteld die NO speelt in de door sPLM geïnduceerde bloedstroomrespons bij zowel jonge als oude proefpersonen. Het is consistent gedocumenteerd dat NOS-remming in rust de doorbloeding van de ledematen en de vasculaire geleiding met 30 tot 40% vermindert, wat wijst op een essentiële rol van NO bij het beheersen van de basale doorbloeding. Tijdens actieve inspanning is de vermindering van de bloedstroom na NOS-remming doorgaans minder dan in rust, tussen de 5 en 25%. die waarschijnlijk ook een belangrijke rol speelt bij het verhogen van de bloedstroom tijdens het sporten. Daarentegen is de door sPLM geïnduceerde hyperemie, die geen perifere metabole respons oproept, intuïtief waarschijnlijker overwegend NO-gemedieerd. Inderdaad, bij jonge gezonde proefpersonen onthulde de remming van NOS, met een intra-arteriële L-NMMA-infusie in het passief bewogen been, dat NO bijdraagt ​​aan 65-80% van de hyperemie en vasodilatatie geassocieerd met sPLM. Daarentegen was er minimaal effect van L-NMMA in de oude. De sPLM-respons is ook duidelijk verzwakt bij oude, in vergelijking met jonge proefpersonen. Substantieel bewijs ondersteunt dat de biologische beschikbaarheid van NO laag is bij oude proefpersonen en aangezien sPLM sterk NO-gemedieerd is, zijn zowel de verminderde sPLM-respons als het verminderde effect van L-NMMA consistent met een dergelijke verminderde biologische beschikbaarheid van NO. Dit ondersteunt de sPLM als een goede beoordeling van de endotheliale functie omdat het fysiologische verschillen tussen populaties volgt. Deze robuuste en gemakkelijk meetbare vermindering van NO-gemedieerde vasodilatatie en daaropvolgende hyperemie suggereert dat sPLM-geïnduceerde bloedstroom veelbelovend is als een nieuwe benadering om NO-gemedieerde endotheliale functie te beoordelen, een belangrijke voorspeller van CVD-risico, en zou een belangrijk hulpmiddel kunnen zijn om te beoordelen revalidatie.

sPLM en FMD direct vergeleken: Omdat het niet-invasief is en er bewijs is dat het tot op zekere hoogte een weerspiegeling is van de coronaire endotheliale functie, is FMD verreweg de meest gebruikelijke benadering om de vasculaire functie te beoordelen in klinisch onderzoek en bestaat het al meer dan 20 jaar. FMD-testen kunnen echter een ietwat grillige onderneming zijn die een aanzienlijke afhankelijkheid van de operator vertoont, problemen met de prestaties, een afhankelijkheid van zeer kleine veranderingen in de bloedvatdiameter (meestal minder dan 0,4 mm), onzekerheid over hoe rekening moet worden gehouden met variërende afschuifstimuli en zorgen over reproduceerbaarheid. die allemaal samen verklaren waarom FMD nog klinisch moet worden toegepast. Bovendien, en van echt belang, is de diagnostische waarde van FMD voor CVD slechts marginaal en inconsistent. In een relatief recent artikel, zeer relevant voor dit voorstel, gepubliceerd in de sectie Contemporary Reviews in Cardiovascular Medicine van het tijdschrift Circulation, Flammer et al. bespreken veel van deze kwesties in hun artikel getiteld "The assessment of endotheliale function: from research to clinical practice". Interessant is dat ze concluderen dat er nog geen klinisch hulpmiddel is ontwikkeld om de endotheliale functie te beoordelen, geschikt voor de dagelijkse praktijk. Merk op dat sPLM niet in deze recensie werd genoemd, want op dat moment stond deze nieuwe methode echt in de kinderschoenen.

sPLM, veroudering en NO: Het is algemeen bekend dat de endotheliale functie en dus de biologische beschikbaarheid van NO afneemt met de leeftijd en daarom, als sPLM inderdaad een goede indicator is van de endotheliale functie, zou worden verwacht dat de rol van NO zou zijn afgenomen bij de oudere bevolking. Gefinancierd door de huidige VA Merit Review Award, hebben we deze veronderstelling bevestigd met behulp van de sPLM-beoordeling van de endotheliale functie. In het bijzonder hebben we gedocumenteerd dat bij jonge gezonde proefpersonen de remming van NOS door L-NMMA de hyperemische respons op sPLM, zoals beoordeeld door beenbloedstroomgebied onder de curve (AUC), met 65-80% verminderde. Daarentegen was er bij oude proefpersonen (> 70 jaar), in vergelijking met hun jonge tegenhangers, een sterk verzwakte door sPLM geïnduceerde hyperemie in de controleconditie (AUC 24 versus 147 ml) en een niet-significant effect van NOS-blokkade, die beide zijn consistent met een verminderde biologische beschikbaarheid van NO. Deze bevindingen bevestigen dat de endotheliale functie afneemt met de leeftijd en dit kan worden verklaard door een vermindering van de biologische beschikbaarheid van NO, die beide kunnen worden gedocumenteerd door het gebruik van sPLM.

sPLM als valide screeningstest voor leeftijdsgebonden endotheliale disfunctie: tijdens de huidige VA Merit Review Award, bij gezonde jonge en oude proefpersonen, hebben we gedocumenteerd dat de perifere hemodynamische respons op sPLM een zeer gevoelige en specifieke beoordeling geeft van de erkende leeftijdsgerelateerde daling van de endotheliale functie. Vergeleken met jonge proefpersonen was de LBF-respons op sPLM bij de ouderen aanzienlijk verzwakt. sPLM LBF AUC onthulde een duidelijke scheiding tussen jong en oud, met een cut-score van 60 ml. Deze gegevens documenteren het vermogen van de perifere hemodynamische reacties op sPLM om duidelijke en potentieel diagnostische informatie te verschaffen om de classificatie te vergemakkelijken van een persoon die al dan niet leeftijdsgebonden endotheliale disfunctie vertoont, die momenteel ontbreekt als risicofactor voor hart- en vaatziekten. Bovendien onthulden deze bevindingen dat, in jonge en oude populaties, alleen de relatief eenvoudig te beoordelen LBF AUC een geschikt surrogaat is voor de meer complexe beenvasculaire geleiding die de gelijktijdige beoordeling van hartslag per hartslag vereist. Daarom vertoont de hyperemische respons op sPLM de vereiste eigenschappen van een geldige screeningstest voor perifere endotheliale disfunctie, zoals blijkt uit een door sPLM beoordeelde endotheliale functie, CVD-risico en fysieke activiteit: er is significant bewijs dat endotheliale disfunctie geassocieerd is met CVD-risico. Hoe meer risicofactoren aanwezig zijn, hoe slechter zowel de epicardiale56 als de perifere endotheliale functie. Endotheliale disfunctie kan daarom het effect van deze risicofactoren op de vasculaire gezondheid vertegenwoordigen. Het is echter opnieuw belangrijk om te erkennen dat een verminderde endotheliale functie voorafgaat aan structurele veranderingen en daarom kan worden beschouwd als "een barometer" van de totale cardiovasculaire risicolast van een individu. Dus zelfs een nieuwe methode met beperkte langetermijngegevens, die beweert de beoordeling van de endotheliale functie mogelijk te maken, moet een verband aantonen met het risico op hart- en vaatziekten en veranderingen in risicofactoren, zoals verhoogde fysieke activiteit, die het risico op hart- en vaatziekten kunnen veranderen. Hoewel cross-sectioneel, zijn er aanwijzingen dat de endotheliale functie die wordt beoordeeld door de bloedstroomrespons op sPLM, inderdaad wordt verzwakt met een toenemend CVD-risico en wordt gewijzigd door fysieke activiteit. Hoewel er variatie is binnen elke groep proefpersonen, wat zou worden verwacht en waardoor individuele beoordeling zo belangrijk is, is het duidelijk dat de jonge en oude actieve proefpersonen een superieure endotheliale functie vertonen in vergelijking met hun sedentaire tegenhangers van dezelfde leeftijd, zoals beoordeeld door sPLM . Bovendien suggereren deze gegevens dat hoewel meer fysieke activiteit de endotheliale functie bij ouderen kan verbeteren, de oudere proefpersonen niet dezelfde endotheliale functie bereiken als de jonge proefpersonen, wat wijst op leeftijdsgerelateerde disfunctie. Ten slotte hebben de oude inactieve proefpersonen van ogenschijnlijk gezonde proefpersonen de meest verzwakte endotheliale functie omdat ze mannelijk, inactief en ouder dan 70 jaar zijn. oud. Merk op dat deze groep, in termen van endotheliale functie, zoals beoordeeld door sPLM, het dichtst bij de patiënten met hartfalen staat, wat de uiteindelijke consequentie illustreert van talrijke CVD-risicofactoren en sterk verzwakte endotheliale functie. Dit duidelijke verband tussen de door sPLM geïnduceerde toename van de bloedstroom en het risico op hart- en vaatziekten ondersteunt het concept dat de ontwikkeling en uiteindelijk de acceptatie van sPLM als een hulpmiddel voor het niet-invasief beoordelen van de endotheliale functie een significante impact zou kunnen hebben op zowel het VA Health Care System als gezondheidszorg in het algemeen. Momenteel zijn er echter geen longitudinale pre- en postrevalidatie sPLM-gegevens om de werkzaamheid van sPLM in deze arena te documenteren.

Samengevat, uit werk dat is uitgevoerd in de huidige Merit Review Award, lijkt de nieuwe door sPLM geïnduceerde toename van de LBF-methode om de endotheliale functie te beoordelen zowel geldig, betrouwbaar als klinisch relevant te zijn. Bovendien overtreft sPLM eerdere benaderingen in veel opzichten, waaronder gemak van uitvoering en analyse, is overwegend NO-gemedieerd en kan de typische leeftijdsgerelateerde achteruitgang van de endotheliale functie met toenemende leeftijd, schijnbare inactiviteit en ziekte identificeren. sPLM is misschien wel het klinisch relevante hulpmiddel dat lange tijd ontbrak in het arsenaal van de zorgverlener. Het is nu echter noodzakelijk om sPLM longitudinaal te beoordelen in de revalidatiearena en om de diagnostische waarde van het sPLM-paradigma voor HVZ formeel te beoordelen.

Er worden twee specifieke doelstellingen voorgesteld, met voorlopige gegevens die de aanpak en haalbaarheid ondersteunen.

1. HOE REAGEERT DE PASSIEVE ENKELE BEENBEWEGING (sPLM) BEOORDELING VAN DE ENDOTHEELFUNCTIE OP HARTREVALIDATIE MET HET OUDER WORDEN VAN DE LEEFTIJD?

   Specifiek doel 1A: Bepaal de impact van hartrevalidatie op de door sPLM beoordeelde endotheliale functie bij zowel oude proefpersonen als patiënten met de diagnose HVZ.

   Benadering: sPLM-beoordelingen van de endotheelfunctie uitgevoerd bij zowel een groep relatief gezonde oude proefpersonen als bij patiënten met de diagnose HVZ voor en na een 12 weken durend hartrevalidatieprogramma zullen het effect van hartrevalidatie op de endotheelfunctie documenteren.

   Hypothese: De sPLM-beoordeling van de endotheliale functie zal verbeteren na hartrevalidatie bij zowel relatief gezonde oude proefpersonen als patiënten met de diagnose HVZ.

   Specifiek doel 1B: Vaststellen van de belangrijkste vaatverwijdende route die verantwoordelijk is voor de verandering in de door sPLM beoordeelde endotheliale functie als gevolg van hartrevalidatie bij oude proefpersonen.

   Benadering: Het meten van de doorbloeding van de dijslagader als reactie op sPLM bij jonge (geen revalidatie) en oude proefpersonen (pre- en postrevalidatie), met en zonder intra-arterieel toegediende NO-synthase (NOS)-blokkade (NG-monomethyl-L -arginine (L-NMMA)) en in combinatie met prostaglandine (PG) blokkade (Ketorolac) en endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) blokkade (Fluconazol) zal de rol van deze dilatatoren in de sPLM-respons bij veroudering documenteren en vervolgens met hartrevalidatie in de oude.

   Hypothese 1: Prerevalidatie De sPLM-respons van de oude proefpersoon zal minder afhankelijk zijn van NO en meer afhankelijk van PG- en EDHF-geïnduceerde vasodilatatie dan de jongere.

   Hypotheses 2: Rehabilitatie in de oude situatie zal de rol van NO in de door sPLM veroorzaakte hyperemie vergroten, zoals blijkt uit het herstel van de impact van L-NMMA en vermindering van het gecombineerde effect van PG en EDHF op de sPLM-respons op die van de jong.

2. BIEDT DE sPLM-BEOORDELING VAN DE ENDOTHELIFUNCTIE EEN NIEUWE, KLINISCH BETEKENISVOLLE RISICOMARKER VOOR HVZ?

Specifiek doel: Bepaal de diagnostische waarde van de door sPLM beoordeelde endotheliale functie voor HVZ.

Benadering: de sPLM-beoordeling van de endotheliale functie en klassieke metingen (bloeddruk, body mass index, nuchtere bloedlipiden en glucose) en markers van subklinische vasculaire aandoeningen (Framingham Risk Score, coronaire calciumscore, enkelarmindex, flow-gemedieerde dilatatie , intima-dikte van de halsslagader en C-reactief proteïne) bij gezonde proefpersonen en patiënten met HVZ zullen de diagnostische waarde van sPLM voor HVZ bepalen, wat de klinische bruikbaarheid van deze meting aantoont.

Hypothese: De sPLM-beoordeling van de endotheliale functie zal een hoge diagnostische nauwkeurigheid hebben voor CVD-prevalentie die superieur is aan klassieke metingen en markers van subklinische vasculaire aandoeningen.