抗tnf誘発性乾癬様皮膚病変に対するウステキヌマブへの反応 (STRAUSS)

治験責任医師は、クローン病（CD）または潰瘍性大腸炎（UC）の患者を前向きに対象とし、乾癬様皮膚病変（乾癬様湿疹、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱症を含む）を発症し、抗 TNF 療法を受けており、少なくとも 12 週間の治療に抵抗性がある患者を対象とします。局所療法の。 抗ＴＮＦ誘発性皮膚病変（の重症度）を説明するために利用できるスコアリングシステムがないため、３つの異なる方法を使用して異なる時点で病変を追跡する。 まず、Dermatology Life Quality Index (DLQI) は、患者の生活の質に対するあらゆる種類の皮膚病変の影響を評価するために日常の臨床診療で使用される標準化された質問票です。 次に、皮膚病変の一般的な外観に基づいて専門の皮膚科医が記入するグローバル ビジュアル アナログ スケール (VAS) と、最後に自己設計の医師によるグローバル アセスメント (PGA) を行います。 逆説的な皮膚病変の医師による包括的評価は、以下に基づいて行われます。

• 影響を受ける身体領域の数: 1 つの領域 (1 ポイント)、2 つまたは 3 つの領域 (2 ポイント)、および 3 つ以上の領域 (3 ポイント)。 考慮すべき8つの領域は、頭皮、顔、両方の腋窩、鼠径部、性器（恥骨と会陰を含む）、体幹（前後+首と襟）、腕（手を含む）、脚（足を含む）です。
• 皮膚病変の部位：顔面（1点）、掌蹠（1点）、性器（1点）、屈曲部（1点）
• 影響を受ける体表面積 >10% (3 点)
• かゆみの有無 (1点)
• 痛みを伴う皮膚病変 (1 点)
• 浸潤、膿疱、浸軟などの病変は湿っていますか (2 点)、それとも乾燥していますか (0 点)?
• 病変は重複感染していますか？ はい (1 点) または いいえ (0 点)

治験責任医師は、20 人の患者、すなわち、ウステキヌマブに切り替える最初の 10 人の患者 (UST、n=10、CD 患者のみ利用可能) と、抗インテグリン療法 (VDZ、 n=10)。 後者は対照群として使用され、ウステキヌマブの開始または抗TNFの中止が病変の改善につながるかどうかを評価します。 患者は、外来診療所または輸液ユニットを通じて含まれます。 ウステキヌマブまたはベドリズマブを開始するかどうかの決定は、通常の臨床診療に基づいており、この研究の影響を受けません。

最初の評価 (治療変更の瞬間) で、採血 (EDTA、血清、PAX 遺伝子) が行われ、患者から報告された結果 (PRO2) とクローン病活動指数 (CDAI) を使用して臨床 CD または UC 活動が計算されます。 ) または Mayo スコアであり、患者は DLQI に記入するよう求められます。 次に、患者は 2 つの委員会認定皮膚科医のうちの 1 つに送られます。 後者は、皮膚病変を記録し、すべての病変の写真を撮り、臨床診断を述べ、対側の視野で罹患した皮膚と罹患していない皮膚の2つのパンチ生検を行います. 皮膚科医は、上記の VAS と PGA にも記入します。

ウステキヌマブに切り替えた患者は、静脈内ウステキヌマブ6mg / kgによる標準的な導入を受け、続いて皮下ウステキヌマブ90mgを8週間ごとに受けます。 ベドリズマブに切り替えられた患者は、0、2、6、10、14 週目、およびその後 8 週ごとにベドリズマブ 300mg の静脈内投与による標準的な導入を受けます。

患者は、治療の変更後6〜8週間および14〜16週間で再評価されます。 6〜8週目に、患者は臨床的に（PRO2、CDAI / Mayo、およびDLQIを含む）および血清学的に（血液サンプル）、3人の炎症性腸疾患（IBD）専門家の1人によって再評価され、すべての病変が再び撮影されます。 14 ～ 16 週目に、消化器科医と皮膚科医による再評価が行われます。 これには新しい皮膚生検も含まれますが、皮膚病変の最初の部位でのみ行われます (影響を受けていない反対側の視力ではありません) (cfr. 研究図）。 皮膚科学的反応は、少なくとも 50% の VAS の低下として定義されます。

すべての血液サンプルは、カトリック大学ルーヴェンの胃腸障害 (TARGID) ラボのトランスレーショナル リサーチで分析されます。 ベースラインの皮膚生検の 1 つが、認定された病理学者 (prof. 博士。 van den Oord) 病変の正しい組織学的診断を得るために。 他のすべての生検は、カトリック大学ルーベンの TARGID ラボに保存され、トランスクリプトームおよびプロテオミクス分析を実行するために使用されます (詳細を参照)。

まず、含まれるすべての患者は、Infinium Global Screening Array (GSA、Illumina) を使用して遺伝的に特徴付けられます。 分析のために、研究者は複雑な遺伝学およびゲノミクスコアルーベンの部門と協力します。 次に、重み付けされた多遺伝子リスク スコアがすべての個人に対して計算されます。 重み付けされたリスク スコアを実行することにより、含まれる遺伝子バリアントの効果サイズと集団頻度が考慮されます。 後者は、すでに公開されているゲノムワイド関連研究から取得されます。 GSA を使用すると、研究者は新しい対立遺伝子を見つけることもできます。 第三に、異なる患者グループ間のタンパク質発現を比較し、血清チューブを使用して比較します。 血清中のタンパク質バイオマーカーは、免疫学パネル (OLINK Proteomics) を使用して比較されます。 このパネルは、96 のサンプルで 92 のタンパク質バイオマーカーを同時に分析できる、ハイスループットのマルチプレックス イムノアッセイです。 タンパク質は、品質管理に従って分析され、75% 以上のデータが欠落しているマーカーは除外されます。 見つかったバイオマーカーを検証するために、Mesoscale プラットフォーム (Meso Scale Diagnostics) が使用されます。 さらに、血液および皮膚生検における遺伝子発現の違いを比較します。 血液分析には、研究者のバイオバンクから PAX チューブが使用されます。 ＰＡＸチューブからＲＮＡを抽出するために、ＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）が使用される。 皮膚生検からの RNA 抽出には、AllPrep DNA/RNA Mini Kit (Qiagen) を使用します。 RNA の抽出後、次世代のシングル エンド シーケンスは、ゲノミクスのコア施設である Leuven と協力して実行されます。 イルミナ社のハイシーケンス（4000NGS）プラットフォームを使用します。 この概念実証研究に基づいて、より限定されたマーカーのパネルが開発され、確認コホートで評価されます。

TNF、タイプ I インターフェロン (IFN)、およびインターロイキン-17 (IL-17) は、逆説的な乾癬様皮膚病変の発生に重要な役割を果たしており、IFN の過剰産生が主な原動力であることが知られています (14, 33) しかし、IL-17 と IFN の相互作用は明らかではありません。 さらに、どの免疫細胞が IFN によって活性化され、どのサイトカインを介して活性化されるかはまだ不明です。 これらの問題を解決するために、皮膚生検を使用して、抗 TNF 治療を受けた患者の IFN と他のサイトカイン (IL-17、IL-22、および IL-23) と細胞 (自然リンパ球、ILC3) との相互作用をさらに調査します。また、治療が抗IL12/23療法またはベドリズマブに変更されると、この相互作用がどのように変化するか。